WRN（Werner syndrome helicase）是一種RecQ家族DNA解旋酶，在DNA修復(fù)、復(fù)制和基因組穩(wěn)定性維持中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，WRN在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）癌癥中具有“合成致死”效應(yīng)，即MSI-H腫瘤細(xì)胞高度依賴WRN存活，而正常細(xì)胞不受影響。
VVD-214是一種合成的WRN變構(gòu)抑制劑，通過共價結(jié)合WRN解旋酶結(jié)構(gòu)域中的半胱氨酸727（C727），抑制其ATP水解和解旋酶活性。這種結(jié)合導(dǎo)致WRN構(gòu)象鎖定，喪失DNA解旋功能，進(jìn)而引發(fā)MSI-H癌細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂、核腫脹和細(xì)胞凋亡。 在臨床前研究中顯示出對MSI-H結(jié)直腸癌等腫瘤的選擇性殺傷，而對微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）細(xì)胞無顯著毒性。其作用機(jī)制為“合成致死”，即僅在MMR缺陷的MSI-H背景下抑制WRN才會導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，為精準(zhǔn)治療提供了新策略。目前，該藥物處于臨床前研究階段，有望成為MSI-H癌癥的潛在靶向療法。
下圖為VVD-214在SNUC2A細(xì)胞中的ICE測試數(shù)據(jù)：
