對(duì)膜磷脂的水解和二酰基甘油(DAG)和肌醇-3-磷酸(IP3)的產(chǎn)生。DAG隨后激活蛋白激酶C，而IP3則觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放。類G蛋白偶聯(lián)受體GPR40主要在胰腺β細(xì)胞中表達(dá)，在葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的脂肪酸擴(kuò)增中起主要作用。糖尿病主要有兩種類型，1型糖尿病影響10%的患者，其特征是由于自身免疫破壞分泌胰島素的胰腺β細(xì)胞而導(dǎo)致完全胰島素缺乏；它的治療需要胰島素治療。2型糖尿病影響90%的患者，是一種多基因綜合征，不僅有遺傳成分，也有很強(qiáng)的環(huán)境影響，它是由胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷引起的。鑒于GPR40激動(dòng)劑靶向胰腺β細(xì)胞，而葡萄糖是胰島素釋放的主要調(diào)節(jié)因子，G蛋白偶聯(lián)受體GPR40作為一種在β細(xì)胞中特異性表達(dá)的脂肪酸受體，能夠刺激葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌，作為一種潛在的治療靶點(diǎn)。在體外胰島素分泌細(xì)胞和小鼠體內(nèi)胰島分離實(shí)驗(yàn)中，GPR40在很大程度上介導(dǎo)脂肪酸對(duì)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的增強(qiáng)作用，這一觀察結(jié)果支持了這種可能性。GPR40信號(hào)通路增強(qiáng)第二階段胰島素分泌的分子機(jī)制包括激活PKD1和重塑皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)，這是第二階段胰島素釋放的必要步驟。因此，胰島中GPR40或PKD1的缺失會(huì)阻止脂肪酸觸發(fā)皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白解聚的能力。目前正在開發(fā)用于治療2型糖尿病的GPR40激動(dòng)劑。臨床前研究表明，激活GPR40可以改善血糖控制，最近化合物的II期試驗(yàn)為這種方法提供了概念證明。GPR40激動(dòng)劑有可能通過直接作用于β細(xì)胞和通過腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸促胰島素間接作用刺激胰島素分泌。一些有效的部分和完全GPR40激動(dòng)劑的分子特性顯示它們具有變構(gòu)激動(dòng)劑的作用。GPR40在β細(xì)胞以外的組織中表達(dá)，但這些臨床前觀察結(jié)果對(duì)基于GPR40的治療的積極或消極影響仍有待確定。因此，GPR40作為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)正在積極研究中。
