環磷酸鳥苷-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase,cGAS)是一種細胞DNA感受器,主要識別雙鏈DNA (double-stranded DNA,dsDNA)激活先天性免疫應答,包括誘導干擾素的表達等。
cGAS包含一個核苷酸轉移酶結構域和兩個主要的DNA結合結構域[1],在沒有DNA的情況下,cGAS處于自抑制狀態,當 cGAS與DNA結合時,cGAS與DNA結合形成一個2:2 的二聚體,誘導活性位點的改變,并催化三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 和三磷酸鳥苷 (guanosine triphosphate,GTP)合成環鳥苷酸腺苷酸 (cyclic guanosine monophosphate adenosine monophosphate,cGAMP)。cGAMP作為第二信使結合內質網(endoplasmic reticulum,ER)膜蛋白干擾素刺激因子 (stimulator of interferon genes,STING),并誘導構象改變激活STING,從而激活固有免疫。
越來越多的研究表明,cGAS-STING信號通路異常可能導致多種疾病的發生,其與病原微生物感染、腫瘤、自身免疫性疾病的發生密切相關,當然這一信號通路也與其他多種疾病相關,比如心血管疾病、代謝性疾病、神經退行性疾病等。但有研究發現[2],cGAS/STING 信號通路在腫瘤中具有雙重作用,既可以通過促進I 型干擾素的產生激活多種免疫細胞,有效的連接先天性免疫和適應性免疫,又具有一定的促腫瘤作用。
因此靶向這一信號通路對于治療多種疾病有很大幫助,表1列出了幾種處于臨床前研究的cGAS抑制劑[3]。其中G150是一種高選擇性的人源cGAS抑制劑,可抑制dsDNA引發的干擾素表達,用于炎癥的研究。
愛思益普團隊已構建了cGAS-STING信號通路研究平臺,完成了該信號通路藥物體外篩選模型,致力于新藥的研發。
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