在藥物研發(fā)的立題階段，如何更好的選擇與利用分子靶向篩選、功能篩選以及激酶譜多靶點(diǎn)篩選為新藥研發(fā)服務(wù)，是藥物研發(fā)中項(xiàng)目管理始終要面對(duì)的重要命題。藥物篩選方法的正確選擇以及功能指標(biāo)的明確指向，是新藥研發(fā)立足于正確軌道并高效運(yùn)行的必要保障。
BTK是TEC家族的一種非受體酪氨酸激酶，包含五個(gè)結(jié)構(gòu)域。它在B細(xì)胞淋巴瘤中作為腫瘤細(xì)胞生存的關(guān)鍵介質(zhì)被持續(xù)激活。在抗原與BCR的胞外部分結(jié)合后，活化的BTK在BCR下游途徑中發(fā)揮重要的信號(hào)作用，通過(guò)交聯(lián)、激活許多關(guān)鍵蛋白和途徑，可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞增殖、分化和凋亡功能。BTK抑制劑不僅參與BCR途徑，還參與B細(xì)胞增殖密切相關(guān)的多種重要信號(hào)通路。這也解釋了它在治療B細(xì)胞淋巴瘤中強(qiáng)大而高效的抑制作用。
酪氨酸蛋白激酶BTK除T細(xì)胞和終末分化的漿細(xì)胞外，在所有造血細(xì)胞中均有表達(dá)。BTK對(duì)B淋巴細(xì)胞的發(fā)育、分化和信號(hào)傳導(dǎo)是必不可少的。抗原與B細(xì)胞抗原受體在質(zhì)膜BCR結(jié)合后，在幾個(gè)特定位點(diǎn)磷酸化PLCG2，然后通過(guò)鈣動(dòng)員引發(fā)下游信號(hào)通路，最后激活蛋白激酶C（PKC）家族成員。PLCG2磷酸化與銜接蛋白B細(xì)胞接頭蛋白BLNK緊密相關(guān)，BTK充當(dāng)了一個(gè)平臺(tái)，匯集了多種信號(hào)蛋白，并與細(xì)胞因子受體信號(hào)通路有關(guān)。BTK作為Toll樣受體（TLR）途徑的組成部分，在先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫的功能中發(fā)揮重要作用。在惡性B細(xì)胞淋巴瘤中，BCR信號(hào)通路過(guò)度活躍，從而抑制B細(xì)胞的正常分化和凋亡過(guò)程，促進(jìn)異常增殖，導(dǎo)致惡性B淋巴細(xì)胞在骨髓、次級(jí)淋巴器官和血液中累積。目前已知多種B細(xì)胞類型的惡性腫瘤中經(jīng)常存在BCR通路的異常調(diào)節(jié)：1、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）；2、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）；3、活化型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）；4、華氏巨球蛋白血癥（WM）；5、多發(fā)性骨髓瘤等。此外一些免疫系統(tǒng)疾病也與BTK有關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（AR）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、銀屑病等。
Ibrutinib是第一個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。Ibrutinib可以與BTK活性位點(diǎn)中的半胱氨酸殘基（Cys481）形成共價(jià)鍵，從而抑制BTK酶的活性。Ibrutinib在體外和體內(nèi)均顯示源自B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞的抗癌活性，包括MCL和CLL細(xì)胞系。Ibrutinib的活性代謝物M37（PCI-45227）在抑制BTK方面的活性比Ibrutinib低約15倍。Ibrutinib還抑制Bmx / ETK（酪氨酸激酶家族的另一成員）、BLK（B淋巴細(xì)胞激酶）等其他激酶。
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l217野生型激酶譜
l330野生型激酶譜
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驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示：
