LRRK2基因是一種包含2527個(gè)氨基酸的多結(jié)構(gòu)域蛋白，在整個(gè)大腦和其他外周器官中表達(dá)。該蛋白與帕金森病的相關(guān)性于2004年確立，此后已確定LRRK2基因突變是家族性帕金森病最常見(jiàn)的原因。這種變異起源于LRRK2基因外顯子41位置6055處的G>A取代，導(dǎo)致LRRK2密碼子2019處甘氨酸變?yōu)榻z氨酸。G2019S突變位于激酶結(jié)構(gòu)域，這增加了LRRK2的激酶活性。基礎(chǔ)研究揭示了LRRK2G2019S變異可導(dǎo)致α-Syn和tau蛋白水平升高，線粒體功能障礙，突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并可誘導(dǎo)異常Erk，c-Jun和Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致凋亡調(diào)節(jié)障礙和自噬亢進(jìn)，減少神經(jīng)突生長(zhǎng)，增加DANs細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞變性。
LRRK2活性的直接評(píng)估依賴于絲氨酸1292的自磷酸化（S1292）或其底物Rab8和Rab10的磷酸化。然而，S1292磷酸化的低化學(xué)計(jì)量和LRRK2對(duì)Rab磷酸化的非特異性阻礙了它們作為藥效學(xué)生物標(biāo)志物的用途。LRRK2活性的另一種強(qiáng)有力但間接的標(biāo)志物是絲氨酸935（pS935）的磷酸化。在細(xì)胞和動(dòng)物研究中，所有已知的LRRK2激酶抑制劑都能降低pS935，表明其作為L(zhǎng)RRK2抑制劑的藥效學(xué)生物標(biāo)志物的用途。
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