腎上腺素受體(Eph)是最重要的一類受體酪氨酸激酶(RTK)。Eph受體信號(hào)參與多種體內(nèi)途徑，主要引起細(xì)胞間的排斥或粘附。因此，Eph受體和相應(yīng)的配體在神經(jīng)元靶向、胚胎的組織構(gòu)型和血管發(fā)育中具有很重要的功能。同時(shí)，在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)高水平的Eph蛋白，這種過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生。一些Eph受體，特別是EphA2，已經(jīng)證實(shí)對(duì)癌癥發(fā)生和腫瘤進(jìn)展的調(diào)控過程有重要作用。
EphA2受體是一種130-kDa跨膜糖蛋白，含有976個(gè)氨基酸。在正常情況下，EphA2與相鄰細(xì)胞上的ephrin A1相互作用，并在細(xì)胞間接觸后誘導(dǎo)不同的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。作為膜蛋白，ephrins參與從ephrin配體到EphA2的正向和反向信號(hào)傳導(dǎo)，反之亦然;這也被稱為ephrin-EphA2雙向信號(hào)。正向信號(hào)傳導(dǎo)通常是細(xì)胞排斥的，并促進(jìn)EphA2寡聚化和磷酸化，從而增強(qiáng)激酶活性。Ephrin A1相關(guān)的EphA2誘導(dǎo)抑制粘附激酶（FAK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和Akt磷酸化，以調(diào)節(jié)多種惡性細(xì)胞系中的活性和增殖進(jìn)程，而反向信號(hào)傳導(dǎo)更可能是粘附性的，并且由于腎上腺素A1中缺乏酶活性，這種酶活性的缺乏通常被認(rèn)為是激酶非依賴性的。此外，EphA2在培養(yǎng)的癌細(xì)胞中具有配體非依賴性激酶活性，這可能部分解釋了其在非磷酸化狀態(tài)下的惡性作用。實(shí)際上，EphA2-ephrin A1相互作用或EphA2配體非依賴性激酶活性可能通過多種因素共同起作用。
EphA2/Ephrin A1系統(tǒng)至少可以通過兩種機(jī)制被作為癌癥治療的靶點(diǎn)。首先，EphA2的致癌功能可以被抑制，如降低EphA2的表達(dá)，促進(jìn)EphA2的降解，阻斷內(nèi)源性EphA2的激活。或者，EphA2受體可用于向癌細(xì)胞和相關(guān)血管輸送治療藥物(外源性藥物或內(nèi)源性免疫細(xì)胞)。與其他抗癌方法不同，靶向治療的毒性相對(duì)較小。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種與細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域相互作用的小分子EphA2抑制劑。達(dá)沙替尼是一種口服激酶抑制劑。多種研究表明，達(dá)沙替尼直接降低EphA2磷酸化和激酶活性。
未來隨著對(duì)EphA2-ephrin A1信號(hào)傳導(dǎo)的深入了解，以及與其他致癌途徑的精確闡明。所進(jìn)行的臨床研究和新的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)為開發(fā)下一代EphA2靶向療法提供了線索，應(yīng)側(cè)重于提高體外安全性和選擇性，同時(shí)防止脫靶效應(yīng)。
許多激酶催化域的序列很相似，所以確定激酶選擇性是困難的。由此產(chǎn)生的脫靶抑制可能是一個(gè)重要的藥物毒性或副作用的源頭。為了在效價(jià)和選擇性之間找到平衡，先導(dǎo)化合物需要在各種篩選模型中進(jìn)一步評(píng)價(jià)，激酶譜篩選是其中的重要指標(biāo)。進(jìn)行廣泛的激酶譜分析可以揭示其對(duì)非靶標(biāo)激酶的活性，深入了解潛在毒性和作用模式。
篩選和靶點(diǎn)驗(yàn)證后，需要對(duì)獲得的化合物進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化。在此階段，需要優(yōu)化化合物的效力和選擇性，以提高療效并避免脫靶效應(yīng)。激酶譜通過不同方法獲得藥物與激酶結(jié)合親和力/活性差異的數(shù)據(jù)，用以評(píng)估藥物的靶向選擇性。
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圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示
驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示：
