hERG 通道在心室復(fù)極化過程中扮演著關(guān)鍵角色，其功能異常與延遲復(fù)極化及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）的發(fā)生密切相關(guān)。hERG通道負(fù)責(zé)介導(dǎo)快速延遲整流鉀電流（IKr），對維持正常的心臟節(jié)律至關(guān)重要。當(dāng) hERG通道受到抑制時，IKr 電流減小，導(dǎo)致心室肌細(xì)胞動作電位時程延長，進而引發(fā)一系列潛在的致心律失常事件。
延遲復(fù)極化本身并不一定會導(dǎo)致心律失常，但過度的復(fù)極化延遲可能通過兩種方式引發(fā)TdP。首先，細(xì)胞水平上，過度延長的動作電位可能導(dǎo)致早期后除極化（EADs）。EADs 通常發(fā)生在動作電位的下降相，與 L 型鈣通道的重新開放有關(guān)。其次，組織水平上，IKr 的抑制可加劇心室壁各層之間的復(fù)極化離散度（TDR），從而增加心律失常的基質(zhì)。TDR 的增加導(dǎo)致組織復(fù)極化不均勻，為折返性心律失常提供了條件。
許多藥物因抑制hERG通道而具有誘導(dǎo)TdP的風(fēng)險。這些藥物包括抗心律失常藥、抗組胺藥、抗生素和抗精神病藥等。例如，抗組胺藥特非那定和抗精神病藥噻噸類藥物均因hERG通道抑制而導(dǎo)致QT間期延長和TdP。此外，某些藥物可能通過影響hERG通道的亞基轉(zhuǎn)運來間接抑制其功能，如三氧化二砷和五脒。
在藥物研發(fā)過程中，對hERG通道的抑制作用進行評估是早期心臟安全性篩選的重要組成部分。盡管hERG通道的抑制與TdP的發(fā)生具有很強的相關(guān)性，但并非所有抑制hERG的藥物都會引發(fā)TdP。因此，除了評估藥物對hERG通道的抑制作用外，還需綜合考慮其他因素，如治療血漿濃度、藥物代謝和活性代謝物、藥物對其他心臟離子通道的影響等。
總之，hERG 通道在心臟復(fù)極化中的關(guān)鍵作用使其成為藥物研發(fā)過程中心臟安全性評估的重要靶點。通過深入理解藥物與hERG通道的相互作用機制，可以更好地預(yù)測和預(yù)防藥物誘導(dǎo)的 TdP 風(fēng)險。
愛思益普電生理團隊構(gòu)建了hERG通道的膜片鉗檢測方法，具有豐富的藥物篩選經(jīng)驗。
