非程序性增殖是癌細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志之一。癌細(xì)胞的非程序性增殖直接或間接由失調(diào)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDKs) 介導(dǎo)Unscheduled proliferation is one ofthe key hallmarks of cancer cells. Unscheduled proliferation in cancer cells ismediated directly or indirectly by dysregulated cyclindependent kinases (CDKs)。細(xì)胞周期早期 CDKs 的表達(dá)形成了細(xì)胞增殖的條件。
CDKs 是在細(xì)胞周期進(jìn)程和轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中催化蛋白磷酸化的酶家族。CDKs的催化活性需要被稱為細(xì)胞周期蛋白的調(diào)控伴侶的結(jié)合。幾種 CDKs 和細(xì)胞周期蛋白已在不同物種中被鑒定識別，只有特異性的CDK-細(xì)胞周期蛋白相互作用被認(rèn)為控制細(xì)胞周期進(jìn)程，即通過G1、S、G2和 M 期。在哺乳動物中，目前公認(rèn)的模型是基于生化證據(jù)，其中 G1 至S 期轉(zhuǎn)變由 CDK4 或 CDK6 與D1、D2和 D3 細(xì)胞周期蛋白結(jié)合控制。在細(xì)胞周期早期，有絲分裂前信號增加細(xì)胞周期蛋白 D 的表達(dá)，細(xì)胞周期蛋白D 結(jié)合并激活CDK4/6，最終激活CDK2/cyclin E。CDK4/CDK6使 Rb 蛋白磷酸化，CDK2進(jìn)一步磷酸化Rb。在細(xì)胞周期蛋白-CDK4/6復(fù)合物存在的情況下，Rb的過度磷酸化阻斷 E2F 結(jié)合，使細(xì)胞進(jìn)入S 期，在那里發(fā)生 DNA 合成。當(dāng)CDK2/cyclin A 磷酸化E2F1，阻斷其DNA 結(jié)合能力時，S期終止。CDK1與細(xì)胞周期蛋白B 結(jié)合完成有絲分裂過程。據(jù)報(bào)道，CDK3與細(xì)胞周期蛋白 C 結(jié)合可使Rb磷酸化，導(dǎo)致從 G0 期退出也有報(bào)道 CDK3 有助于進(jìn)入 S 期，部分是通過激活轉(zhuǎn)錄因子 E2F 家族成員，但其作用與CDK2 不同。
CDK家族蛋白及其相互作用的伴侶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程。促有絲分裂信號在細(xì)胞周期早期促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白 D 的合成，細(xì)胞周期蛋白 D 結(jié)合并激活CDK4/6，隨后激活CDK2/cyclin E。CDK4/CDK6使 Rb 蛋白磷酸化，CDK2進(jìn)一步使 Rb 過度磷酸化。Rb的過度磷酸化阻止E2F 結(jié)合，使細(xì)胞進(jìn)入S 期，在那里發(fā)生 DNA 合成。在 S 期接近結(jié)束時，CDK2/細(xì)胞周期蛋白 A 磷酸化E2F1，阻止其與 DNA 結(jié)合并終止S 期。CDK1與細(xì)胞周期蛋白 B 偶聯(lián)完成有絲分裂過程。CDK3與細(xì)胞周期蛋白 C 結(jié)合使Rb磷酸化，導(dǎo)致從 G0 期退出。除了這些直接驅(qū)動細(xì)胞周期進(jìn)程的CDK 外，還發(fā)現(xiàn)了CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13和CDK19 等其他CDK，并證實(shí)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
愛思益普團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了CDK靶點(diǎn)的細(xì)胞2D增殖實(shí)驗(yàn)平臺，致力于后續(xù)新藥的研發(fā)。