毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAchRs)是一類完整的膜蛋白，屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿激活。在5種毒蕈堿受體亞型中，M1、M3和M5亞型與G蛋白Gq/11偶聯(lián)，激活磷脂酶C，增加細(xì)胞質(zhì)Ca2+，而M2和M4亞型與Gi/o偶聯(lián)，介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶的抑制。每種mAchR亞型在人體的整個(gè)外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有獨(dú)特的分布，它們是治療不同病理生理病癥的有吸引力的靶點(diǎn)，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膀胱過動(dòng)癥和干燥綜合征，而M4已成為治療阿爾茨海默病和精神分裂癥的一個(gè)有吸引力的藥物靶點(diǎn)。M4受體被認(rèn)為在毒蕈堿激動(dòng)劑xanomeline的抗精神病特性中起著至關(guān)重要的作用。M4受體在紋狀體中大量表達(dá)并與spn上的D1DA受體共表達(dá)，這表明M4是調(diào)節(jié)多巴胺能信號(hào)的理想位置。目前批準(zhǔn)的所有有效治療陽性癥狀的抗精神病藥物都能減少DA的傳播。有證據(jù)表明M4受體激活與多巴胺能調(diào)節(jié)有關(guān)，非典型抗精神病藥物可能起M4受體激動(dòng)劑的作用。在臨床前研究中，具有部分M4選擇性的mAChR激動(dòng)劑在精神病動(dòng)物模型中發(fā)揮抗精神病樣功效，而這些行為效應(yīng)在M4基因敲除小鼠中不存在。M4參與調(diào)節(jié)中樞多巴胺能活動(dòng)的其他證據(jù)來自全身M4敲除小鼠，在接受精神興奮劑治療后，表現(xiàn)出增強(qiáng)的超運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和增加的行為敏感化。此外，在D1DA受體表達(dá)細(xì)胞中缺乏M4 mAChR的小鼠中，xanomeline的抗精神病樣作用不存在。隨著第一代變抗劑VU0010010和LY2033298的發(fā)現(xiàn)，對(duì)M4選擇性化合物的研究取得了重要突破。這些藥物不直接激活M4，而是作為變構(gòu)增強(qiáng)劑，增加受體對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)。在腦切片中，VU0010010選擇性地增強(qiáng)了machr介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元興奮性突觸的減少，而不是抑制性突觸，這表明M4在調(diào)節(jié)海馬功能中的關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了M4 pam在體外的功能活性；此外，LY2033298的作用在M4敲除后顯著減弱，表明M4受體在控制抗精神病樣作用中的關(guān)鍵作用。新一代M4 PAMs在臨床前分析中顯示出預(yù)測(cè)抗精神病樣和認(rèn)知增強(qiáng)作用的有效性，這表明這些化合物可能有益于精神分裂癥患者的癥狀管理，需要進(jìn)一步的研究來進(jìn)一步了解這些化合物在陰性癥狀的臨床前模型中的作用。
