化合物選擇性分析是任何激酶抑制劑開發(fā)項目的關(guān)鍵部分。然而化合物選擇性分析的過程中通常受到分析成本和產(chǎn)量的限制。目前建立激酶譜中的靶點可以精確的代表激酶抑制劑的體內(nèi)靶標(biāo)。
鑒于所有激酶都具有高度的序列保守性和共同的底物識別序列，對激酶抑制劑的選擇性進(jìn)行分析對于化合物前期發(fā)現(xiàn)和后期改造都是至關(guān)重要的。
激酶已成為最受關(guān)注的藥物靶標(biāo)類別之一，約有30種不同的激酶靶標(biāo)被開發(fā)到I期臨床試驗的水平。這些靶標(biāo)中的絕大多數(shù)正被研究用于癌癥的治療。然而，激酶功能的失調(diào)與其他疾病有關(guān)，包括免疫、神經(jīng)、代謝和感染性疾病。
目前激酶作為藥物靶點的研究熱點是由幾個因素共同驅(qū)動的。首先，人類基因組中編碼了大約518種激酶，實際上每個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程都是通過磷酸轉(zhuǎn)移級聯(lián)來進(jìn)行的，這表明抑制激酶活性可以引起真正的生理反應(yīng)。第二，盡管ATP結(jié)合位點高度保守，但仍可開發(fā)出具有良好藥物特性的高選擇性小分子抑制劑。第三，正常細(xì)胞中激酶活性的抑制通常是可以耐受的，這為選擇性殺死腫瘤細(xì)胞提供了一個治療窗口。第四，伊馬替尼等藥物取得了引人注目的成功，在慢性期CML患者中顯示出高達(dá)80%的應(yīng)答率。但該領(lǐng)域仍面臨著來自耐藥性、缺乏抑制劑選擇性、缺乏抑制劑功效以及在特定疾病背景下難以驗證藥物靶點的重大挑戰(zhàn)。
理想情況下，激酶抑制劑的選擇性在蛋白質(zhì)、細(xì)胞和整個生物體的水平上進(jìn)行評估。最初，激酶抑制劑通常在蛋白質(zhì)水平上評估其抑制激酶催化的從ATP到底物蛋白質(zhì)或肽的磷酸轉(zhuǎn)移的潛力。目前推出了多種激酶譜可供研究化合物的選擇性分析，最大譜為416種不同激酶組成，主要包括330種野生激酶譜和80種突變激酶。由于與這些商業(yè)服務(wù)相關(guān)的成本相對較高，通?？梢赃x擇1或10uM的單一濃度篩選化合物，然后在針對所選目標(biāo)激酶的劑量反應(yīng)研究中進(jìn)一步評估。
在藥物研發(fā)的立題階段，如何更好的選擇與利用分子靶向篩選、功能篩選以及激酶譜多靶點篩選為新藥研發(fā)服務(wù)，是藥物研發(fā)中項目管理始終要面對的重要命題。藥物篩選方法的正確選擇以及功能指標(biāo)的明確指向，是新藥研發(fā)立足于正確軌道并高效運(yùn)行的必要保障。
激酶譜篩選的優(yōu)勢：
l提供激酶譜定制服務(wù)
l功能性篩選。
l所有靶點均為人源靶點。
l周周安排檢測。
l提供中英文報告，可視化結(jié)果展示，全面支持中美IND申報。
l更好的售后服務(wù)體驗，根據(jù)客戶投稿要求進(jìn)行展示圖的格式修改。
推出的激酶譜類型：
lCDK激酶譜
lTK酪氨酸激酶譜
l80核心野生型激酶譜
l217野生型激酶譜
l330野生型激酶譜
l416全激酶譜
l定制譜
驗證數(shù)據(jù)展示：
圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示
圖2 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示