新藥研發(fā)是人類進(jìn)步的重要標(biāo)志之一，也是制藥產(chǎn)業(yè)永恒不變的主題，更是醫(yī)藥企業(yè)生存和發(fā)展的基石。一直以來(lái)，新藥研發(fā)過(guò)程都具有周期長(zhǎng)、投入大等顯著特點(diǎn)，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)承受著巨大的壓力和風(fēng)險(xiǎn)。
目前，許多激酶已被FDA批準(zhǔn)作為藥物進(jìn)行臨床診療，在治療過(guò)程中暴露出至關(guān)重要的問(wèn)題，即激酶選擇性問(wèn)題。因此在激酶抑制劑改造研究前期，增加激酶譜篩選。
由于激酶抑制劑的作用提供了蛋白質(zhì)治療靶向的直接信息，是藥理學(xué)驗(yàn)證的有利工具。但靶點(diǎn)的靶向高度保守的ATP結(jié)合位點(diǎn)，許多抑制劑可以抑制多種激酶。在許多情況下，脫靶激酶的抑制有助于或甚至僅負(fù)責(zé)觀察到的生物效應(yīng)。
目前廣泛使用的P38α抑制劑Adezmapimod也能抑制CK1δ和CK1e，這兩種激酶都是Wnt/b-Catenin信號(hào)傳導(dǎo)的激活劑。重要的是這種交叉反應(yīng)不能用序列相似性來(lái)解釋。在激酶早期研究數(shù)據(jù)表明，通常抑制劑會(huì)被認(rèn)為是有選擇性。在選擇性分析中，對(duì)多種非靶向激酶的激酶抑制劑的活性/親和力進(jìn)行平行測(cè)試。
研究激酶抑制劑選擇性最常用的方法在多個(gè)平行的生化分析中進(jìn)行激酶譜分析。所使用的技術(shù)差異可能會(huì)因所使用的構(gòu)造序列和表達(dá)系統(tǒng)的差異以呈現(xiàn)不同的結(jié)果。
在單一濃度的抑制劑下的測(cè)量。這就產(chǎn)生了%-抑制效應(yīng)。因?yàn)樾枰臄?shù)據(jù)點(diǎn)更少，所以試驗(yàn)更容易執(zhí)行。一種抑制劑對(duì)兩種激酶的IC50分別為0.1 nM和100 nM，相差1000倍，但在10mM固定濃度的篩選中，這兩種激酶的抑制率相似100%。
用于評(píng)估選擇性的激酶譜分析在兩方面受到限制。首先，使用的固定數(shù)量的檢測(cè)，兒細(xì)胞中有更多的生物靶標(biāo)。其次，盡管激酶譜可以很好地了解抑制劑對(duì)單個(gè)靶標(biāo)的活性，但活細(xì)胞內(nèi)的情況要復(fù)雜得多。外排泵活性、ATP水平、黏度、蛋白濃度、支架、靶標(biāo)位置等都會(huì)影響抑制劑與靶標(biāo)結(jié)合的能力，這些因素會(huì)隨著細(xì)胞的代謝和分化狀態(tài)而改變。
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