黑素皮質(zhì)素受體(MC3R和MC4R)已被證實(shí)存在于包括下丘腦在內(nèi)的多個(gè)大腦區(qū)域，是體重和能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。小鼠中MC4R的破壞和人類MC4R編碼區(qū)突變均可導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖表型。另一種相對(duì)罕見(jiàn)的(2-4%)MC4R編碼區(qū)多態(tài)性已被報(bào)道用于預(yù)防肥胖。在最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中，MC4R基因附近常見(jiàn)的遺傳變異也與BMI、腰圍和胰島素抵抗相關(guān)。
黑素皮質(zhì)素受體從POMC和AgRP神經(jīng)元接收營(yíng)養(yǎng)和代謝狀態(tài)的信息。雖然POMC衍生品如α - msh和betaMSH刺激黑素皮質(zhì)素受體，AgRP是已知的天然拮抗劑。瘦素和胰島素激活POMC神經(jīng)元，抑制AgRP神經(jīng)元，這兩種激素都通過(guò)黑素皮質(zhì)素受體參與調(diào)節(jié)體重和能量穩(wěn)態(tài)，敲除MC4R導(dǎo)致瘦素和胰島素在大腦中的作用下降。
1. 激動(dòng)劑
MC4R在體重調(diào)節(jié)中的顯著作用，主要通過(guò)誘導(dǎo)飽中樞減少攝食行為。中樞給予MCRs的激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)磷酸化的cAMP調(diào)空元件結(jié)合蛋白，刺激cAMP依賴的促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)在室旁核神經(jīng)元內(nèi)分泌，而室旁核主要高表達(dá)MC4R，這些說(shuō)明MC4R在類固醇激素和甲狀腺激素分泌的調(diào)節(jié)中起作用。
2. 拮抗劑
內(nèi)源性拮抗劑如agouti蛋白、AgRP(agouti相關(guān)蛋白)由外周神經(jīng)元細(xì)胞合成，agouti蛋白和AgRP已被證實(shí)能刺激小鼠攝食;另外SHU9119和神經(jīng)肽Y(NPY)在體重調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要的上調(diào)作用。AgRP是黑皮質(zhì)素系統(tǒng)調(diào)節(jié)的唯一內(nèi)源性拮抗劑(尤其是拮抗MC3R和MC4R)，在轉(zhuǎn)基因小鼠中過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致肥胖;而腦室內(nèi)直接注射AgRP，可明顯增進(jìn)小鼠食欲[10]。在agouti基因位點(diǎn)自發(fā)突變的小鼠，agouti蛋白在腦內(nèi)異位表達(dá)，拮抗MC4R的作用，導(dǎo)致多食及體重增加。
3. MC4R參與細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)
GPCRs與配體結(jié)合后刺激細(xì)胞內(nèi)Gs，活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)，影響cAMP的含量。MC4R含有一個(gè)芳香族疏水基團(tuán)和一個(gè)極性基團(tuán)構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可與特定的二肽單位匹配，激活MC4R。在α-MSH刺激下，重組MC4R基因轉(zhuǎn)染成功的HEK293細(xì)胞瞬間表達(dá)MC4R，用誘導(dǎo)cAMP的報(bào)道基因如熒火蟲熒光素酶檢測(cè)到cAMP的含量升高。而MC4R突變后，在突變體基因N-末端加上免疫抗原標(biāo)記，用藥理性MC4R激動(dòng)劑NDP-a-MSH或生理性激動(dòng)劑α-和β-MSH.刺激HEK細(xì)胞，通過(guò)流式細(xì)胞儀進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，檢測(cè)cAMP含量減少。突變MC4R表達(dá)的突變蛋白在細(xì)胞內(nèi)停滯也會(huì)影響受體和激動(dòng)劑的反應(yīng)，這種突變蛋白也是引起肥胖發(fā)生的原因之一。
肥胖對(duì)社會(huì)的負(fù)面影響越來(lái)越受到重視，特別是在西方國(guó)家，肥胖成為影響健康的主要因素之一。為了治療肥胖，MC4R成為最有吸引力的靶位點(diǎn)之一。但是由肥胖引起的健康問(wèn)題，也使肥胖成為醫(yī)學(xué)界的一大難題。尋找人類肥胖的遺傳背景成為預(yù)防和治療肥胖發(fā)生的重要內(nèi)容。由于犬品種表型多樣性，使犬成為研究人類肥胖發(fā)生的動(dòng)物模型。但目前對(duì)黑皮質(zhì)素系統(tǒng)(MCR)如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中完成調(diào)節(jié)體重和攝食行為，知之甚少。為了更清楚的研究MC4R在攝食中的作用機(jī)制，以及生產(chǎn)特異性的MC4R激動(dòng)劑來(lái)治療肥胖，應(yīng)從MC4R基因入手，通過(guò)分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法和生物信息學(xué)的資料分析，全面了解其受體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，并為最終全面揭示黑皮質(zhì)素系統(tǒng)(MCR)在體重調(diào)節(jié)中的重要功能提供新的研究方向。