白細(xì)胞介素-1 受體相關(guān)激酶( interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK) 最初是指在前炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1( IL-1) 誘導(dǎo)下能和白細(xì)胞介素-1 受體( IL-1R) 相結(jié)合的一類絲/蘇氨酸激酶，后來發(fā)現(xiàn)此類蛋白質(zhì)和果蠅抵抗微生物感染所必須的Toll 樣受體( TLR) 通路上的pelle激酶具有高度同源性。IRAK 家族共有4 個成員: IRAK -1、IRAK -2、IRAK 4、IRAK –M[1]。
IRAK通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中多種炎癥基因的表達(dá)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。與大多數(shù)激酶一樣，IRAK的活性是通過部分的構(gòu)象變化和翻譯后修飾進(jìn)行調(diào)節(jié)的。在Myddosome復(fù)合物中，IRAK4通過反式自磷酸化激活，然后磷酸化激活I(lǐng)RAK1。激活的IRAK1和TNFR相關(guān)因子6(TRAF6)從Myddosome 游離出來，并激活TGFβ激活激酶1-結(jié)合蛋白1(TAK1)，TAK1是MAPK的激酶家族成員之一[2]。TAK1激活I(lǐng)KK復(fù)合物中的IKKβ，使NF- κB抑制因子- α(IκBα)磷酸化，導(dǎo)致MAPK激活和NF-κB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。IRAK-2、IRAK-M 在TLR 介導(dǎo)的信號通路中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，IRAK-1、IRAK4在TLR 介導(dǎo)的信號通路中起正向調(diào)節(jié)作用。IRAK4是TLR/IL-1R下游信號通路的主要調(diào)節(jié)因子，其過度激活，或者因為突變異常激活，參與炎癥性疾病和腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
愛思益普團(tuán)隊已構(gòu)建了IRAK4的研究平臺，逐步完善該靶點(diǎn)藥物體外篩選模型，致力于新藥的研發(fā)。
