WRN由1432個(gè)氨基酸組成、是一種約160KDa的蛋白,屬于人類RECQ解旋酶家族的成員之一。由一個(gè)N-末端外切酶結(jié)構(gòu)域、一個(gè)螺旋酶結(jié)構(gòu)域(包括一個(gè)ATP酶和一個(gè)DNA結(jié)合的RecQ C-末端結(jié)構(gòu)域)、一個(gè)蛋白質(zhì)相互作用的HRDC(螺旋酶和核糖核酸酶D C-末端)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)位于C-末端的核定位信號(hào)組成。WRN外切酶在3'到5'的方向上起作用。WRN螺旋酶能夠解開(kāi)DNA雙鏈,對(duì)于定位到端粒損傷部位是必要的。HRDC結(jié)構(gòu)域結(jié)合DNA,對(duì)于招募WRN到雙鏈DNA斷裂部位至關(guān)重要。在RecQ和HRDC結(jié)構(gòu)域之間的區(qū)域賦予WRN使單鏈DNA重結(jié)合的能力。WRN在DNA修復(fù)相關(guān)的基因組穩(wěn)定性(DNA編輯、復(fù)制、DNA末端處理和切換修復(fù)過(guò)程)中發(fā)揮多方面的作用。
WRN是具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的癌細(xì)胞的脆弱性和潛在藥物靶點(diǎn)。在具有MSI的腫瘤細(xì)胞系中,如結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌等,敲除WRN基因或耗竭WRN蛋白會(huì)導(dǎo)致這些癌細(xì)胞中的基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞周期阻滯、DNA雙鏈斷裂等,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。
愛(ài)思益普?qǐng)F(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了WRN靶點(diǎn)的細(xì)胞2D增殖實(shí)驗(yàn)平臺(tái),致力于后續(xù)新藥的研發(fā)。
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