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現(xiàn)代生物醫(yī)學研究的基本范式：發(fā)現(xiàn)疾病標志物→明確靶點→靶向藥物篩選→臨床轉(zhuǎn)化。這一思路也是現(xiàn)代生物醫(yī)學研究的核心引擎和未來方向。這一過程雖然漫長且充滿挑戰(zhàn)，但其重要性、可行性和應用的廣泛性已被無數(shù)成功案例所證明。

近年來，隨著相關(guān)研究的推進，越來越多的研究者不滿足于停留在基礎(chǔ)研究的層面。在前序研究的基礎(chǔ)上，利用不同的技術(shù)手段尋找靶向藥物，成為了研究者們的主流選擇。在這里，小編整理了3篇“從新靶點發(fā)現(xiàn)，到功能基礎(chǔ)研究，再到臨床轉(zhuǎn)化”的研究文章，和大家一起學習。

2025年3月7日，南開大學藥學院張泉研究團隊在《J Hematol Oncol》（IF=40.4）發(fā)表了題為“Disruption of the sorcin?PAX5 protein?protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer”的研究文章。

胰腺癌；鐵死亡；泛素化；Sorcin；雷公藤紅素

越來越多的研究表明，細胞鐵死亡在癌癥發(fā)生發(fā)展、干性維持、轉(zhuǎn)移及化療耐藥過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。對傳統(tǒng)治療耐藥或具有高轉(zhuǎn)移潛能的癌細胞，可能更易發(fā)生鐵死亡。因此，針對胰腺癌這類惡性程度高、預后差且死亡率極高的癌癥，基于鐵死亡的治療藥物或手段有望克服傳統(tǒng)治療的局限性，可能成為對傳統(tǒng)藥物耐藥的惡性腫瘤的新型選擇。

可溶性耐藥相關(guān)鈣結(jié)合蛋白（Sorcin）在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)控、癌癥發(fā)生發(fā)展及多藥耐藥過程中發(fā)揮著重要作用。多項研究證實，Sorcin可調(diào)控多種關(guān)鍵分子及信號通路，進而調(diào)控不同腫瘤細胞的增殖與侵襲過程，但其確切機制尚不清楚。

| 發(fā)現(xiàn)1：Sorcin 是胰腺癌的不良預后標志物

基于公共數(shù)據(jù)庫與臨床組織樣本分析發(fā)現(xiàn)，高表達的Sorcin與胰腺癌患者的不良預后顯著相關(guān)，提示Sorcin可能作為胰腺癌的不良預后標志物。

圖1  Sorcin 是胰腺癌的不良預后標志物

| 發(fā)現(xiàn)2：Sorcin通過“非經(jīng)典通路”抑制鐵死亡

• Scorin在細胞質(zhì)中與PAX轉(zhuǎn)錄因子家族成員PAX5相互作用抑制其核轉(zhuǎn)位，阻止PAX5進入細胞核，使其無法啟動FBXL12基因的轉(zhuǎn)錄，導致FBXL12蛋白水平降低。

• FBXL12作為一種E3泛素連接酶，其水平的降低意味著對底物蛋白ALDH1A1的“泛素化標記”過程減弱，由此，ALDH1A1的降解減少。

• ALDH1A1是醛脫氫酶家族成員，具有很強的抗氧化能力，能夠清除脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的有毒醛類。脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的核心執(zhí)行步驟。因此，高水平的ALDH1A1保護了腫瘤細胞，使其免于發(fā)生鐵死亡。

圖2  Sorcin通過“非經(jīng)典通路”抑制鐵死亡

| 發(fā)現(xiàn)3：實體篩選（HSPR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)靶向治療藥物，加速基礎(chǔ)研究的臨床轉(zhuǎn)化

在闡明深入的分子機制后，研究沒有停留在靶點發(fā)現(xiàn)和機制探索層面，而是進一步尋找靶向Scorin的新型鐵死亡誘導劑。研究者“以靶尋藥”，利用HSPR高通量實體篩選技術(shù)，在包含304種天然產(chǎn)物的化合物庫尋找能夠與Scorin直接結(jié)合的活性分子。結(jié)果顯示，雷公藤紅素與Scorin具有最高的親和力。隨后，SPR、CETSA/Pull down+WB等實驗共同證實了雷公藤紅素與Scorin的直接互作。最后，多項功能性實驗共同證實，雷公藤紅素直接靶向抑制Scorin/PAX5/FBXL12/ALDH1A1信號軸，誘導鐵死亡，從而抑制胰腺癌細胞增殖和腫瘤遷移。由于發(fā)現(xiàn)了雷公藤紅素對于Scorin的抑制作用，這項本來傳統(tǒng)的靶點研究文章立即提升了應用價值，最終發(fā)表在40.4分的Top雜志《J Hematol Oncol》上。

圖3  實體篩選（HSPR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)靶向治療藥物，加速基礎(chǔ)研究的臨床轉(zhuǎn)化

2025年4月，中南大學湘雅醫(yī)院雷光華、曾超、魏捷教授團隊與中國科學院上海藥物研究所謝岑團隊在《Science》（IF = 44.7）發(fā)表了題為“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究文章。

腸道菌群；骨關(guān)節(jié)炎；腸-關(guān)節(jié)軸；FXR；熊去氧膽酸

過往研究證明了多種腸道菌群衍生的代謝物在系統(tǒng)性免疫和代謝疾病中具有關(guān)鍵影響，但鮮有研究探討這些代謝物在局部效應條件下的潛在作用，如關(guān)節(jié)疾病。骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種流行的局部關(guān)節(jié)疾病，影響全球超過5.95億人。最近的研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群失調(diào)，然而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對骨關(guān)節(jié)炎的具體作用尚未明確。

膽汁酸是一類重要而豐富的微生物代謝物，通過受體（如法尼脂X受體FXR）作為信號分子。腸道FXR受體是核受體超家族的重要成員，也是體內(nèi)核心的膽汁酸感應受體。其主要在腸道高表達，能夠調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)、糖脂代謝等過程，并在消化系統(tǒng)健康和全身代謝調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時也是多種腸道相關(guān)疾病的潛在治療靶點。

| 發(fā)現(xiàn)1：膽汁酸代謝異常與骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度具有顯著相關(guān)性

基于自然人群隊列發(fā)現(xiàn)并驗證，血液甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與骨關(guān)節(jié)炎的嚴重程度呈顯著負相關(guān)，提示GUDCA可能在骨關(guān)節(jié)炎中具有關(guān)鍵作用。

圖4  膽汁酸代謝異常與骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度具有顯著相關(guān)性

| 發(fā)現(xiàn)2：GUDCA-腸道FXR-GLP-1信號軸對骨關(guān)節(jié)炎的調(diào)控作用

• GUDCA依賴腸道FXR上調(diào)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平而減緩骨關(guān)節(jié)炎進展，證明在器官間存在著“腸道菌群-膽汁酸-FXR/GLP1-骨關(guān)節(jié)”信號軸對骨關(guān)節(jié)炎具有調(diào)控作用。

• 宏基因組測序結(jié)果顯示骨關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群失調(diào)，其中，博氏桿菌相對豐度與血液 GUDCA 水平正相關(guān)性最強，證明博氏桿菌是腸-關(guān)節(jié)通訊中產(chǎn)生UDCA的關(guān)鍵腸道微生物，并通過改變膽汁酸代謝驅(qū)動GLP -1介導的腸-關(guān)節(jié)軸。

圖5  膽汁酸代謝異常與骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度具有顯著相關(guān)性

| 發(fā)現(xiàn)3：篩選FDA上市藥物發(fā)現(xiàn)候選藥物，帶來骨關(guān)節(jié)炎治療新希望

鑒于“腸道菌群-膽汁酸-FXR/GLP1-骨關(guān)節(jié)”信號軸中FXR受體在骨關(guān)節(jié)炎進展的關(guān)鍵影響。研究者進一步探索臨床轉(zhuǎn)化前景，通過大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)FDA上市藥物中的熊去氧膽酸（UDCA）能夠抑制腸道FXR活性、增加L細胞數(shù)量、促進GLP - 1分泌、延緩骨關(guān)節(jié)炎病情進展，有望成為臨床治療的新型藥物。最終，該研究憑借對新靶點清晰的機理研究和臨床轉(zhuǎn)化的可行性登上了頂刊《Science》。

圖6  篩選FDA上市藥物發(fā)現(xiàn)候選藥物，帶來骨關(guān)節(jié)炎治療新希望

2025年7月16日，四川大學華西醫(yī)院胸外科劉倫旭、李凱、林蘋教授團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7）發(fā)表了題為“DDX39B K63-linked ubiquitination mediated by TRIM28 promotes NSCLC metastasis by enhancing ECAD lysosomal degradation”的研究論文。

非小細胞肺癌；DDX39B；TRIM28；青蒿琥酯

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的類型，轉(zhuǎn)移是其高致死率的主要原因。研究團隊在前期工作中發(fā)現(xiàn)DEAD-box家族RNA解旋酶家族成員（DDX39B）在多種癌癥中上調(diào)并激活代謝重編程，但其在NSCLC中的功能影響仍不清楚。

DEAD盒RNA解旋酶家族成員DExD-box解旋酶39B（DDX39B），作為 RNA 代謝與疾病調(diào)控的 “分子樞紐”，已被證實能夠通過調(diào)控mRNA轉(zhuǎn)錄、剪接和核輸出參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，還有研究表明其在腫瘤轉(zhuǎn)移、神經(jīng)發(fā)育和自身免疫中也具有關(guān)鍵作用。

| 發(fā)現(xiàn)1：DDX39B的高表達與非小細胞癌轉(zhuǎn)移及不良預后顯著相關(guān)

基于組織芯片與體內(nèi)外功能性試驗發(fā)現(xiàn)，DDX39B在NSCLC轉(zhuǎn)移過程中的表達水平顯著上調(diào)，DDX39B蛋白表達上調(diào)與NSCLC患者的侵襲性進展和不良預后相關(guān)。

圖7  DDX39B的高表達與非小細胞癌轉(zhuǎn)移及不良預后顯著相關(guān)

| 發(fā)現(xiàn)2：DDX39B-TRIM28相互作用在非小細胞肺癌進展中的影響

• E3泛素連接酶TRIM28與DDX39B發(fā)生直接相互作用，TRIM28通過在K241、K384和K398殘基觸發(fā)DDX39B-K63連接的多泛素化來穩(wěn)定DDX39B蛋白。

• DDX39B的上調(diào)顯著促進了NSCLC細胞的轉(zhuǎn)移和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）重編程，而抑制DDX39B-TRIM28相互作用能夠有效降低DDX39B的促癌作用。

• DDX39B還能夠與促進EMT和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子ECAD直接互作并促進ECAD的磷酸化和泛素化-溶酶體降解，所以抑制ECAD對DDX39B介導的NSCLC病理進程具有重要作用。

圖8  DDX39B-TRIM28相互作用在非小細胞肺癌進展中的影響

| 發(fā)現(xiàn)3：虛篩FDA批準藥物庫，發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物青蒿琥酯的抗癌潛力

基于前序的實驗結(jié)果，靶向DDX39B-TRIM28可能是一種治療NSCLC侵襲的有效策略。由此，研究者利用虛擬篩選在FDA批準藥物庫中尋找能夠靶向DDX39B-TRIM28結(jié)合關(guān)鍵基團P322的小分子藥物。結(jié)果顯示傳統(tǒng)應用于抗瘧的天然產(chǎn)物青蒿琥酯是一種潛在的候選藥物，通過靶向破壞TRIM28-DDX39B相互作用，抑制非小細胞肺癌侵襲。

圖9  虛篩FDA批準藥物庫，發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物青蒿琥酯的抗癌潛力

總結(jié)與討論

通過對上述3篇頂級研究的研究思路的解析，我們不難看出傳統(tǒng)的新基因新靶點研究要想發(fā)表到TOP期刊，臨床轉(zhuǎn)化的可行性越來越受到重視。而對于已上市藥物庫進行大規(guī)模篩選，獲得靶向新靶點的候選抑制劑或激動劑，不僅規(guī)避了漫長的藥物研發(fā)過程，獲得馬上可以企及的臨床藥物，而且可以對于已上市藥物的適應癥和藥用機理進行的進一步拓展。既能夠為臨床病人直接帶來福音，又可以產(chǎn)生巨大的商用價值。

而針對特定新靶點的藥物篩選策略大致分兩類：

策略1：通過SPR表面等離子共振技術(shù)對上千種FDA獲批藥物進行濕實驗篩選（又稱HSPR），獲取能夠與新靶點直接結(jié)合的藥物分子，再進一步功能實驗驗證。

策略2：先通過分子對接、AI輔助等虛擬篩選等方法對上市藥物庫進行虛擬篩選，對篩選出的top100個分子再進行HSPR驗證，以及功能驗證。

這兩種策略技術(shù)路線達吉特均可提供技術(shù)服務，具體如下：

策略2最大優(yōu)點是前期虛篩部分經(jīng)費投入少，但由于虛篩需要基于蛋白質(zhì)完整的三維結(jié)構(gòu)，對于特殊類型的新靶點，不一定能夠獲取蛋白完整結(jié)構(gòu)信息，虛篩方法就不能夠適用。同時，基于計算機模擬的虛篩通常對十萬級以上的化合物庫中的篩選才能夠發(fā)揮算法比較的優(yōu)勢，而對于1500多種FDA上市藥物庫的篩選，其假陰性和假陽性的概率都自然放大。因此，達吉特更加推薦采用策略1，即利用HSPR策略進行實體化合物濕實驗篩選，得到的結(jié)果都是可以驗證的新靶點結(jié)合藥物，其實更省時省力，篩選到的優(yōu)質(zhì)藥物的可能性也更大。