甲基苯丙胺（METH，俗稱“冰毒”）是一種強效中樞神經系統興奮劑，屬于《麻醉藥品及精神藥品品種目錄》中嚴格管制的第一類精神藥品。其毒性的核心機制是導致突觸間隙多巴胺顯著積累，通過氧化反應產生過量的活性氧，從而導致線粒體功能障礙，表現為其結構和功能的全面異常。
通常被認定為細胞內的能量分子ATP，也具有細胞外功能，當其以ATP或其代謝產物腺苷（ADO）的形式存在時，可作為神經遞質，影響精神狀況和藥物成癮。線粒體ATP合酶的核心組成部分F1亞基α（ATP5A1）是ATP合成機制的一個組成部分，在多種成癮模型中表達均顯著降低，這使其成為一個潛在的成癮生物標志物，是一個值得探究的METH成癮治療靶點。
大麻中的主要活性化合物大麻二酚（CBD）在多種精神疾病中具有潛在功效，最近還有研究表明，CBD對于METH成癮也具有潛在的治療作用，能夠降低METH的病理性表現（如尋求行為）和復發風險。此外，CBD還能夠有效恢復線粒體功能并減少氧化應激和炎癥，證明其在治療代謝和神經炎癥性疾病方面具有巨大潛力。然而CBD通過線粒體功能相關通路治療METH使用障礙和病理影響的潛在機制尚未完全闡明。
圖1 圖形摘要
2025年8月20日，中國科學院長春應用化學研究所化學生物學實驗室王曉輝研究團隊在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.6）發表了題為“Cannabidiol alleviates methamphetamine addiction via targeting ATP5A1 and modulating the ATP–ADO–A1R signaling pathway”的研究文章。研究利用光親和ABPP技術篩選鑒定CBD的直接靶點正是ATP5A1，二者結合而抵消METH誘導的ATP5A1泛素化，并增強ATP合酶的組裝，進而預防METH誘導的線粒體損傷。CBD通過增強ATP合成，促進ATP釋放到細胞外并代謝為腺苷，激活A1受體信號通路，從而抑制METH誘導的神經元興奮和成癮行為。
圖2 技術路線及關鍵結果
總結與討論
本研究在以往的研究基礎上，進一步探究闡明了活性化合物大麻二酚對于冰毒成癮的治療作用和分子機制。利用光親和ABPP技術“釣出”了其關鍵靶點是線粒體ATP合酶的一個亞基ATP5A1，從而對抗冰毒誘導的線粒體障礙，并通過下游信號通路抑制冰毒誘導的神經元過度活化和成癮行為。鑒于線粒體功能障礙是多種神經精神疾病（如阿爾茲海默癥、帕金森綜合征等）的共同病理特征，證明大麻二酚可能具有更為廣泛的治療前景。
本研究采用的光親和ABPP是在炔基標記的點擊化學探針基礎上引入一個光親和基團（如二苯甲酮、雙吖丙啶等）進行靶點蛋白篩選的技術。將光親和探針與靶細胞共孵育后，會產生高活性自由基中間體，在特定波長的紫外光照射下與靶點蛋白共價結合，再通過點擊化學反應將結合上靶點蛋白的小分子探針共價連接到帶有疊氮的磁珠上，可以加強靶點蛋白的抓取能力。進一步，再通過磁珠離心獲取小分子靶向結合的靶點蛋白并進行質譜檢測。
該技術的優勢在于其靈敏度高，低豐度蛋白檢出友好，還能夠捕獲瞬時結合與弱結合蛋白；能夠在活細胞水平上進行靶點篩選，保留生理狀態下的分子與蛋白相互作用。光交聯ABPP突破了傳統篩靶方法的局限性，為揭示藥物與靶點之間瞬時性、非共價的相互作用提供了強大而精準的篩選工具，是現代創新藥物研發和物質基礎研究中不可或缺的技術之一。
達吉特已經合成了數百種炔基和光交聯基團標記的小分子，可以支持研究人員在各類細胞中利用ABPP和isoTOP-ABPP技術快速釣取疾病相關特異性功能靶點。
相關文獻
Sha Jin, Cong Lin, Peipei Li, et al.Cannabidiol alleviates methamphetamine addiction via targeting ATP5A1 and modulating the ATP–ADO–A1R signaling pathway. Acta Pharm. Sin. B. 2025; ISSN 2211-3835. doi:10.1016/j.apsb.2025.08.011.