IF=18.027｜中山大學腫瘤防治中心聯合東海大學團隊提出三陰性乳腺癌診療新策略！
2023年1月27日，中山大學腫瘤防治中心研究員楊江、劉澤先聯合東海大學王迪彥教授在ACS Nano（IF 18.027）上發表了題為“Near-Infrared Phototheranostic Iron Pyrite Nanocrystals Simultaneously Induce Dual Cell Death Pathways via Enhanced Fenton Reactions in Triple-Negative Breast Cancer”的研究論文。本研究開發了具有生物適應性的黃鐵礦FeS2納米晶體(NCs)光診療試劑，用于診療原發性及轉移性三陰性乳腺癌。
病毒產品 LV-EF1a-luciferase-CMV-GFP-P2A-Puro 病毒滴度 1×108 TU/mL 感染細胞 MDA-MB-231人乳腺癌細胞 MOI 20
01 研究背景
三陰性乳腺癌(TNBC)被認為比其他乳腺癌亞型更具侵襲性，預后較差。新興的乳腺癌（BC）局部治療方案，如腫瘤切除術和局部放療，是為了保留更多的正常組織，減少副作用。然而，該方法需要更精確的識別病灶，這將不可避免地需要圖像引導的協助。迄今為止，已有幾項試驗在局灶性PTT（光照療法）的臨床轉化中取得了階段性成功。然而，尚未解決的難題依然存在，包括未充分探索的分子輪廓、非成層的患者群體、有限的光穿透、不精確的消融和低光熱轉化效率。為了應對這些挑戰，本研究揭示了內在異質性TNBC亞型的鐵死亡易感性，并闡明了潛在的復雜調控網絡，開發了具有生物適應性的黃鐵礦FeS2納米晶體(NCs) 光診療試劑，它可以有效地利用近紅外(NIR)光以用于多光譜光聲斷層掃描(MSOT)和光熱消融，為TNBC提出了一種實用的診療策略。
02 部分研究結果分享
1、FeS2?PEG8納米晶體的合成
首先，研究人員根據鐵死亡調控基因的表達譜建立鐵死亡電位指數（FPI）和凋亡潛能指數(API)的生物信息學模型，發現TNBC是一種對鐵死亡敏感的分子亞型，具有高FPI。為了利用這一發現以進行患者分層，開發了具有生物適應性的黃鐵礦FeS2納米晶體(NCs) 光診療試劑。胺化的PEG8分支在中性pH下在FeS2- PEG8上引入正電荷，能與癌細胞的陰離子蛋白聚糖組成的膜相互作用，促進內吞作用。同時，FeS2?PEG8 NCs保留了PEG化的隱身效應，具有高血清穩定性和低蛋白質吸附性，非常適合體內治療。
圖1.FeS2?PEG8納米晶體的合成和表征
2、FeS2-PEG8對TNBC及其轉移瘤的光熱治療效果
為評估體內治療效果，作者利用攜帶Luc報告基因的慢病毒穩定轉染MDA-MB-231細胞，建立TNBC異種移植模型，隨后進行尾靜脈注射FeS2?PEG8。在局部近紅外光照射下，發現腫瘤溫度顯著升高，并在數秒內快速反應，這是由于注射后FeS2-PEG8在瘤內積聚造成的。TNBC腫瘤在大小和重量上顯著減小，PTT干預的異種移植小鼠的生存期延長，體重穩步增加。 為評估PTT在體外治療TNBC轉移的療效，作者進行了跨孔細胞遷移和侵襲試驗。在近紅外照射下，FeS2-PEG8顯著抑制癌細胞遷移和侵襲。接下來，作者建立了包括肺、淋巴結、腦和骨骼等常見部位的人TNBC移植瘤模型，并應用近紅外光熱消融。與對照組相比，所有轉移性TNBC腫瘤在近紅外光下表現出明顯升高的瘤內溫度；且所有轉移模型的腫瘤負荷均顯著降低，生存期延長。此外，在這些模型中，帶有FeS2-PEG8的PTT阻礙了通過胸腹壁靜脈和輸出淋巴管從原發髂骨下的淋巴結( SiLN )到副腋窩( AALNs )和腹主動脈旁淋巴結( PALNs )的轉移。以上表明，該治療方案對原發性和轉移性TNBC腫瘤均有效。 圖2.利用FeS2-PEG8 NCs對活體小鼠TNBC原位和骨轉移瘤進行NIR光熱消融
3、TNBC對NIR照射下FeS2-PEG8誘導的caspase3/9依賴性細胞死亡敏感
作者使用不同方法探索了FeS2-PEG8在近紅外光下作為細胞死亡誘導物的分子機制，發現TNBC對NIR照射下FeS2-PEG8誘導的caspase3/9依賴性細胞死亡敏感。機制上，NIR照射能夠動態增強FeS2納米晶體的類芬頓反應，同時觸發TNBC的細胞凋亡和鐵死亡雙重死亡通路，并通過調節p53、FoxO和HIF-1等信號通路減弱谷胱甘肽和氨基酸等一系列代謝過程，全面限制原發性和轉移性TNBC。最后，作者對FeS2-PEG8進行了安全性分析，發現其細胞毒性很小且不依賴于大胞飲途徑；注射后，近紅外照射短期內未觀察到局部或全身毒性，器官及血液指標等未發現明顯異常。
圖3.FeS2-PEG8在近紅外光下誘導TNBC的細胞凋亡和鐵死亡雙重死亡通路
03 小結
本研究揭示了內在異質性TNBC亞型的鐵死亡易感性，并闡明了潛在的復雜調控網絡。研究團隊所制備的FeS2-PEG8具有較高的PCE、血清穩定性和光穩定性，可以有效地利用近紅外光以用于多光譜光聲斷層掃描(MSOT)和光熱消融，這種具有微創手術的局部NIR光熱干預為臨床醫生在圖像引導下消融不可切除的原發性和轉移性TNBC腫瘤提供了機會，促進了患者的康復。
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