研究背景
記憶印跡是否以及如何在細胞集群水平上組織一直是神經科學中的一個基本問題。學習信息的編碼如何實現，以及記憶的靈活性又是如何通過細胞集群構成的印跡來支持，仍然難以捉摸。近期，清華大學鐘毅教授團隊在Neuron (IF 15) 上發表文章“Identification of an engram ensemble mediating memory forgetting in the dentate gyrus”，提出了一種新的記憶模型，該模型由小鼠齒狀回中兩個正交的、被學習招募的神經元集群編碼：Fos 集群編碼記憶，而 NRAM 集群則編碼遺忘。這一發現為理解記憶靈活性如何實現提供了新的見解。
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病毒產品 AAV2/9-NRAM-d2tTA、AAV2/9-Fos-tTA、AAV2/9-Fos-ERT2CreERT2-PEST
實驗動物 7月齡野生型小鼠和AD小鼠
注射方式 定位注射
注射劑量 100nL
注射部位 背側齒狀回dDG
結果展示
1. NOL記憶的提取是由記憶和遺忘集群的活動決定的
作者發現單電擊情景恐懼記憶的提取是由記憶和遺忘集群的活動決定的：刺激Fos集群或抑制NRAM集群會導致遺忘減少，而反向操縱則會引發遺忘。作者進一步在新物體定位（NOL）任務中探究了記憶提取的調控機制。發現第1天NOL測試中，小鼠花更多時間探索移動的物體，但這種偏好在第2天消失了，同時Fos集群的再激活率從第1天到第2天顯著下降，反映出NOL記憶的自然遺忘將Fos集群切換到沉默狀態。化學遺傳學抑制Fos集群阻止了訓練后第1天NOL記憶的提取，而激活則恢復第2天NOL記憶的提取。此外隨著記憶自然衰退，第2天NOL測試期間的NRAM集群再激活率明顯高于第1天，化學遺傳學抑制NRAM集群恢復了遺忘的NOL記憶，但激活引起了NOL記憶損傷，表明NRAM整體的活動促進了NOL記憶遺忘。這些結果表明Fos集群驅動記憶表達，NRAM集群驅動遺忘表達，更重要的是，通過操縱任一集群激活或抑制，可能會影響記憶。
圖1 NOL記憶的提取是由記憶和遺忘整體的活動決定的
2. NRAM集群的過度活躍是早期AD小鼠模型記憶障礙的基礎
已有研究表明早期阿爾茨海默病(AD)小鼠模型中存在沉默的Fos集群體和Rac1依賴性的加速遺忘。作者在在早期AD小鼠模型中檢查了回憶誘導的記憶激活和遺忘。發現AD小鼠在一次電擊CFC后24小時表現出記憶障礙，盡管WT和AD小鼠之間的Fos集群標記相當，但在回憶過程中AD小鼠的Fos集群再激活顯著減少，AD小鼠的NRAM集群激活高于WT小鼠。作者進一步測試回憶過程中NRAM集群過度活躍而導致AD小鼠遺忘癥的可能性，發現NRAM集群的化學遺傳學抑制成功地挽救了早期AD小鼠的記憶障礙，這表明NRAM集群的過度活躍是觀察到的遺忘癥的基礎。
圖2 NRAM整體的過度活躍是早期AD小鼠模型記憶障礙的基礎
3. Shank3 KO小鼠表現出顯著增強且不會衰減的單次電擊情境恐懼記憶
已有研究發現，多個自閉癥風險基因的突變果蠅會出現遺忘缺陷，這促使作者測試自閉癥小鼠模型中NRAM集群介導的遺忘是否受到破壞。Shank3是自閉癥候選基因之一，作者比較了WT和Shank3敲除(KO)小鼠之間的單次電擊恐懼記憶表型，發現Shank3 KO小鼠的第1天記憶顯著增強；隨著時間的推移，WT小鼠的記憶開始隨著時間的推移而衰退，而Shank3 KO小鼠沒有表現出明顯的衰退并保持較高的記憶水平。接下來，作者檢查了WT和Shank3 KO小鼠中Fos整體的重新激活情況，發現KO小鼠在第1天回憶時的再激活水平顯著高于WT小鼠。這些結果表明，在Shank3 KO小鼠中，由NRAM集群介導的遺忘機制被破壞。
圖3 Shank3 KO小鼠表現出顯著增強且不會衰減的單次電擊情境恐懼記憶
實驗結論
本研究提出了一種新穎的記憶印跡模型，由小鼠齒狀回中兩個正交學習招募的神經元集合編碼：Fos集群編碼記憶，NRAM集群編碼遺忘。在阿爾茨海默病和自閉癥小鼠模型中觀察到的記憶異常主要與遺忘整體的功能障礙有關，表明遺忘背后的機制是認知障礙的關鍵靶點。