子宮腺肌癥影響著超過(guò)20%的育齡期女性，是不孕的主要原因。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（ESCs）的蛻膜化缺陷是子宮腺肌癥的一個(gè)關(guān)鍵病理特征；然而，其背后的氧化還原-代謝機(jī)制仍不清楚。2026年2月19日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院張松英、戴永東研究團(tuán)隊(duì)在Journal of Advanced Research (IF13.0) 發(fā)表題為”Synergistic regulation of SLC7A11 and glucose-6-phosphate dehydrogenase in redox homeostasis governs decidualization: a mechanistic insight into adenomyosis-related infertility“的研究論文，揭示SLC7A11–G6PD軸在蛻膜化過(guò)程中協(xié)同作用抵抗鐵死亡，子宮腺肌癥中SLC7A11–G6PD的下調(diào)導(dǎo)致了氧化損傷和不孕，針對(duì)該氧化還原軸的藥物干預(yù)可能為恢復(fù)子宮腺肌癥患者的子宮內(nèi)膜容受性提供新的治療策略。
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基因信息 SLC7A11：溶質(zhì)載體家族7成員11
G6PD：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶
病毒產(chǎn)品 Ad-4in1 shSLC7A11、Ad-4in1 shG6PD、Ad-shNC；
Ad-SLC7A11、Ad-G6PD、Ad-GFP；
感染細(xì)胞 子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（ESCs）
01研究結(jié)果
1.蛻膜化過(guò)程中ESC中SLC7A11表達(dá)上調(diào)及谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)增強(qiáng)
研究數(shù)據(jù)表明子宮腺肌病患者ESCs中抗鐵死亡蛋白SLC7A11、GPX4表達(dá)顯著下調(diào)，脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物（4-HNE、MDA）、細(xì)胞內(nèi)Fe²?含量以及GSSG/GSH比值顯著升高，提示氧化應(yīng)激增強(qiáng)；小鼠腺肌病模型復(fù)刻上述表型，且蛻膜化效率顯著降低。多個(gè)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)的薈萃分析顯示，SLC7A11是蛻膜化過(guò)程中持續(xù)上調(diào)的差異基因，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其mRNA/蛋白表達(dá)隨蛻膜化誘導(dǎo)時(shí)間逐步升高。進(jìn)一步的研究確定SLC7A11通過(guò)增強(qiáng)半胱氨酸攝取，促進(jìn)谷胱甘肽合成，降低ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化，強(qiáng)化抗氧化防御系統(tǒng)。接下來(lái)，作者研究了SLC7A11與子宮內(nèi)膜容受性狀態(tài)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SLC7A11在分泌中期表達(dá)達(dá)峰值，與容受性正標(biāo)志物（HOXA10、LIF）正相關(guān)，與負(fù)標(biāo)志物（BCL6）負(fù)相關(guān)，這些數(shù)據(jù)表明SLC7A11缺陷與子宮腺肌病植入受損有關(guān)。siRNA敲低SLC7A11或使用erastin/sulfasalazine抑制其功能，均顯著損害了蛻膜化過(guò)程。
蛻膜化過(guò)程中ESC中SLC7A11的上調(diào)和谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)的增強(qiáng)
2.PPP限速酶G6PD通過(guò)維持NADPH的產(chǎn)生對(duì)蛻膜化至關(guān)重要
與對(duì)照組相比，蛻膜化的ESCs葡萄糖攝取和糖酵解能力增強(qiáng)，且對(duì)葡萄糖剝奪高度敏感。代謝組學(xué)顯示，蛻膜化過(guò)程中PPP途徑通量顯著增加，乳酸 M1/(M1+M2) 比值升高，提示葡萄糖碳源向PPP分流。進(jìn)一步的探索確定G6PD作為PPP限速酶，其mRNA和蛋白表達(dá)在蛻膜化中特異性上調(diào)，通過(guò)生成NADPH維持氧化還原平衡；藥物抑制或基因敲低會(huì)顯著抑制蛻膜化，證實(shí)G6PD是蛻膜化的必需因子。隨后作者研究了SLC7A11和G6PD在蛻膜化過(guò)程中如何維持氧化還原平衡，使用腺病毒載體敲低SLC7A11或G6PD均會(huì)破壞ESC蛻膜化過(guò)程中的氧化還原穩(wěn)態(tài)：細(xì)胞內(nèi)活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化物顯著升高，丙二醛含量增加、GSSG/GSH比值上升，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和還原酶活性降低，氧化應(yīng)激顯著增強(qiáng)；且該氧化還原失衡會(huì)使細(xì)胞在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化壓力下凋亡率大幅升高，證實(shí)SLC7A11和G6PD均是蛻膜化過(guò)程中維持氧化還原平衡、抵御氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子。
PPP限速酶G6PD通過(guò)維持NADPH的產(chǎn)生對(duì)蛻膜化至關(guān)重要
3.SLC7A11和G6PD在ESC蛻膜化中協(xié)同作用
鑒于SLC7A11和G6PD之間的代謝聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了它們?cè)谕懩せ^(guò)程中的功能相互作用。使用腺病毒載體同時(shí)過(guò)表達(dá)SLC7A11和G6PD，其對(duì)于經(jīng)典蛻膜化標(biāo)志物IGFBP1和催乳素表達(dá)的增強(qiáng)效果，顯著高于單獨(dú)過(guò)表達(dá)任一基因；而同時(shí)敲低這兩個(gè)基因?qū)@些標(biāo)志物的抑制作用，也強(qiáng)于單獨(dú)敲低。此外，一個(gè)基因過(guò)表達(dá)伴隨另一個(gè)基因敲低會(huì)損害蛻膜化，且在高SLC7A11活性時(shí)細(xì)胞對(duì)G6PD產(chǎn)生依賴(lài)性；二者共過(guò)表達(dá)可最大程度降低GSSG/GSH比值和丙二醛水平，而單基因過(guò)表達(dá)疊加另一基因敲低則會(huì)加劇氧化應(yīng)激。進(jìn)一步的研究證實(shí)SLC7A11與 G6PD在高鐵應(yīng)激環(huán)境下協(xié)同作用維持細(xì)胞活力并保障蛻膜化過(guò)程的順利進(jìn)行。
SLC7A11和G6PD在ESC蛻膜化中協(xié)同作用
02研究結(jié)論
本研究將鐵死亡定位為子宮腺肌癥中鐵代謝失調(diào)與蛻膜化缺陷之間的機(jī)制橋梁，并確定了SLC7A11–G6PD軸是一種氧化還原保護(hù)機(jī)制，它界定了一個(gè)允許鐵存在的分化窗口。在臨床上，該研究數(shù)據(jù)表明SLC7A11值得作為子宮內(nèi)膜容受性生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估。未來(lái)的研究應(yīng)集中于抑制子宮腺肌癥中SLC7A11的上游調(diào)控因子，并探索靶向治療方法。