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肝細胞癌（HCC）是一種常見且致命的惡性腫瘤，目前尚無法治愈，通過及時有效的治療可在一定程度上延長患者的生存期，但易復發和轉移，總體來說預后較差。免疫檢查點抑制劑（ICI）是一類新型的抗癌藥物，通過激活免疫系統來幫助患者對抗癌癥，雖然ICI已在各類惡性腫瘤的治療中取得顯著突破，但其治療HCC的療效仍然有限。越來越多的證據表明，腫瘤微環境內的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在免疫逃避和治療抵抗中起著關鍵作用，但TAMs在HCC TME中的具體作用尚不清楚。

2024年8月8日，杭州醫學院徐驍/王建國在Cancer Immunology Research (IF 8.1)發表文章“Blocking CX3CR1⁺ Tumor-associated Macrophages Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma”。研究闡明了CX3CR1⁺ TAMs在HCC模型中促進T細胞衰竭和限制抗PD-1療效的機制，揭示了HCC潛在的新免疫治療靶點。

1、抗PD-1治療后，CX3CR1⁺TAM在HCC中積累

研究人員通過評估抗PD-1治療在原位Hepa1-6肝癌模型中的療效，證實抗PD-1治療HCC效果不理想。接著分析了抗PD-1治療期間免疫細胞亞群的動態變化，發現隨著時間的推移中性粒細胞比例下降，單核細胞和樹突狀細胞相應增加，TAM迅速積累；炎癥標志物CX3CR1在抗PD-1治療的腫瘤中顯著上調。scRNA-seq 分析顯示CX3CR1⁺ TAM中ER蛋白加工、HIF-1α信號傳導和糖酵解顯著上調，氧化磷酸化和ROS生成途徑減少；此外，與IgG治療的腫瘤相比，抗PD-1治療的腫瘤中CX3CR1⁺ TAM在抗原呈遞、細胞因子信號傳導和其他適應性免疫系統相關途徑中表現出富集。這些發現表明，CX3CR1⁺ TAM具有活躍的代謝譜和細胞因子生產能力，可能與適應性免疫反應有關。

2、阻斷CX3CR1可增強抗PD-1治療的療效

隨后，研究團隊探討了抑制CX3CR1⁺TAM是否能增強抗PD-1治療的療效。用CX3CR1中和抗體聯合抗PD-1治療Hepa1-6原位荷瘤小鼠，可顯著減少腫瘤大小并提高生存率；此外，CX3CR1中和導致TAM浸潤明顯減少，同時CD8+ T細胞比例增加，同時減輕了TIM-3的上調，表明T細胞衰竭得到緩解。為了進一步研究CX3CR1中和對TAM的影響，研究團隊進行了一系列體內外實驗。研究結果表明，CX3CR1在Hepa1-6原位模型中的中和可顯著降低TAM的存活并增加其凋亡率；BMDMs細胞中CX3CR1特異性抗體的使用有效降低了增殖標志物Ki-67的比例，并增加了凋亡標志物Annexin V的比例；相反，利用腺病毒在BMDM細胞中過表達CX3CR1則顯著升高Ki-67水平，降低Annexin V水平。進一步分析表明來自CX3CR1⁺TAM的IL-27促進CD8+T細胞衰竭。

3、免疫攻擊的腫瘤細胞釋放PGE2誘導巨噬細胞中CX3CR1上調

為了鑒定可能導致CX3CR1上調的代謝物，研究團隊進行了代謝組學分析，結果顯示免疫攻擊后腫瘤上清中PGE2水平顯著增加，并且花生四烯酸代謝途徑及其關鍵酶環氧化酶-2 (COX-2)和微粒體前列腺素E合成酶-1 (mPGES-1)上調，這些發現表明，PGE2在免疫挑戰下的腫瘤代謝重塑中起著關鍵作用，可能影響TME內的免疫景觀。與此一致的是，外源性PGE2的加入模擬了免疫攻擊腫瘤上清的作用，促進BMDM向CX3CR1⁺表型分化。此外前列腺素受體4 (EP4)抑制劑治療BMDMs可以消除CX3CR1的上調，而EP2抑制劑則沒有這種作用，表明PGE2通過EP4相互作用介導BMDMs中CX3CR1的上調。上述研究結果表明，免疫攻擊腫瘤細胞釋放的PGE2驅動巨噬細胞向CX3CR1⁺表型轉變。