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代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)是代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MAFLD)的一種進行形式，可進展為肝硬化和癌癥。目前MASH的發(fā)病機制仍然知之甚少，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院徐承富、虞朝輝團隊聯(lián)合浙江大學醫(yī)學院張普民團隊在Molecular Therapy (IF 12.1)上發(fā)表文章“The Deubiquitinase USP28 Maintains the Expression of PPARγ and Its InactivationProtects Mice from Diet-Induced MASH and Hepatocarcinoma”，發(fā)現(xiàn)USP28的失活能降低PPARγ的表達，并顯著改善飲食誘導的MAFLD表型，表明USP28是MAFLD的有效治療靶點。

①基因信息-USP28：泛素特異性肽酶28

實驗動物-6-8周雄性C57BL/6小鼠

病毒產(chǎn)品-AAV-TBG-shUSP28，AAV-TBG-shNC

注射方式-尾靜脈注射

注射量-1×10¹² , 100μl

 

②基因信息-PPARγ：過氧化物酶增殖物激活受體

實驗動物-Usp28 KO小鼠、Usp28 WT小鼠

病毒產(chǎn)品-AAV-TBG-NC，AAV-TBG-PPARγ

注射方式-尾靜脈注射

注射量-1×10¹² , 100μl

AAV介導PPARγ在小鼠體內(nèi)過表達

作者發(fā)現(xiàn)USP28的蛋白水平在小鼠MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）模型中顯著增加，此外MAFLD（代謝功能障礙相關的脂肪性肝病）患者樣本中USP28水平升高，其表達水平與MAFLD活性評分(MAS)呈正相關，并在來自MASH患者的樣本中觀察到USP28水平升進一步升高。這些發(fā)現(xiàn)表明USP28可能有助于MASH的發(fā)展。為了確定USP28是否在MASH中發(fā)揮作用，將USP28敲除小鼠以及野生型鼠置于誘導MASH的飲食條件下，發(fā)現(xiàn)與對照小鼠相比，喂食MCD飲食的USP28^-/-小鼠在血清ALT/AST水平、肝臟TG水平和肝臟羥脯氨酸含量的增加被顯著抑制，組織學染色實驗表明USP28^-/-小鼠中MASH表型的比野生型對照組更少。由于在USP28基因敲除小鼠對MCD誘導MASH的保護作用可能來自USP28缺陷的全身效應，作者使用AAV-TBG-shUSP28在肝細胞特異性敲低USP28，發(fā)現(xiàn)肝臟中USP28敲低也提供了對MASH的保護。機制研究發(fā)現(xiàn)，USP28調(diào)節(jié)飲食誘導MASH的PPAR信號通路。

為了確定在USP28缺陷小鼠對飲食誘導的MASH發(fā)育的保護作用是否是由于Pparγ的下調(diào)，作者通使用AAV在USP28缺陷小鼠的肝臟中表達PPARγ，并證實外源性Pparγ表達使MCD飲食誘導USP28^-/-小鼠肝臟中的PPARγ達到與對照小鼠相當?shù)乃健Ｅc對照小鼠相比，在Pparγ表達的USP28^-/-小鼠中，血清ALT/AST水平、肝臟TG水平和肝臟羥脯氨酸含量增加，肝臟中有更多的單核細胞/巨噬細胞浸潤，并恢復了肝臟中PPARγ靶基因的表達。這些結果表明，對由USP28缺乏引起的對MCD飲食誘導MASH的保護作用很可能是由于PPARγ蛋白水平的下調(diào)，進一步研究發(fā)現(xiàn)USP28的藥理學抑制能減輕飲食誘導的MASH。

WD-CCl4模型更能模擬人類MASH，作者在MASH的WD-CCl4模型中驗證了USP28的功能。研究發(fā)現(xiàn)當喂食西方飲食時，USP28敲除小鼠的體重的增加程度相較于對照減少，這表明USP28缺乏在WD-CCl4模型中具有保護性。此外WD-CCl4小鼠的肝臟中誘導大量腫瘤，并且這些腫瘤由肝細胞癌形成，但USP28基因敲除小鼠中形成的腫瘤比對照組更少，并且腫瘤更小。與先前來自MCD模型的結果一致，WD-CCl4模型數(shù)據(jù)同樣證明USP28對于小鼠中飲食誘導的MASH是必需的，并且是肝細胞癌的腫瘤增強劑，進一步研究發(fā)現(xiàn)USP28抑制劑能減輕WD-CCL4誘導的MASH，并防止腫瘤形成。

本研究發(fā)現(xiàn)USP28是一種重要的去泛素化酶，在MAFLD的發(fā)展過程中調(diào)節(jié)PPARγ的表達。USP28的失活能降低PPARγ的表達，并顯著改善飲食誘導的MAFLD表型。在WD-CCl4的MASH模型中，USP28的失活也可以預防肝癌的發(fā)展。這些結果表明USP28是MAFLD的有效治療靶點。