急性腎損傷（AKI）可導致慢性腎病（CKD），這是一種由細胞衰老驅動的轉變（一種不可逆的細胞周期阻滯狀態）。然而，促進這一病理過程的分子機制尚不清楚。這種疾病影響高達13.4%的人口，給醫療系統帶來了相當大的負擔。因此，研究AKI向CKD轉變的分子機制至關重要。
2025年8月19日，南方醫科大學王駿教授唯一通訊在Nature Communications（IF 15.7）在線發表題為“Noncanonical function of Pannexin1 promotes cellular senescence and renal fibrosis post-acute kidney injury”的論文。研究發現通道蛋白Pannexin1（Panx1）促進了這種有害的衰老和隨后的腎纖維化，靶向Panx1可能為AKI相關的腎臟衰老和CKD提供治療潛力。
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本研究腺病毒Ad-Panx1 & Ad-Panx11-89和Panx1-KO細胞系（HK-2）由維真生物助力提供！
Ad-Panx1 & Ad-Panx11-89在Panx1敲除HK-2細胞中過表達的影響
研究結果分享
1、Panx1介導腎小管上皮細胞應激誘導的衰老
作者研究發現Panx1在老年腎組織內的腎小管上皮細胞（TECs）中高表達，RNA-seq數據分析提示Panx1在TECs應激性腎臟衰老中的發揮作用。進一步實驗發現Panx1敲除顯著減輕了輻射誘導的衰老，利用腺病毒Ad-Panx1在TECs中過表達Panx1，抑制增殖并促進衰老，強調了Panx1在驅動細胞衰老中的作用。作者在Panx1敲除（Panx1 K/O）小鼠中評估Panx1在體內腎臟衰老中的作用，并建立研究AKI-CKD進展的模型，發現野生型小鼠的腎臟衰老增加，Panx1敲除顯著降低了Panx1 K/O小鼠的腎臟衰老，證實了Panx1缺失在AKI-CKD轉變過程中對腎臟衰老的保護作用。
圖1.Panx1介導腎小管上皮細胞應激誘導的衰老
2、Panx1促進內質網向線粒體鈣轉移誘導衰老
作者研究了內質網（ER）中Panx1對細胞穩態的影響，通過Panx1腺病毒在TECs中過表達Panx1導致ER駐留的Panx1表達增加，免疫印跡分析還顯示ER蛋白組分中Panx1水平升高。研究發現ER駐留的Panx1參與應激誘導的衰老，并增加衰老腎小管上皮細胞胞漿鈣。內質網和線粒體都調節細胞質Ca2+水平，細胞質Ca2+升高刺激線粒體Ca2+攝取，作者推測ER定位的Panx1有利于線粒體Ca2+攝取。實驗發現衰老應激可以觸發Ca2+從內質網轉移到線粒體，可能通過內質網駐留Panx1實現。進一步研究表明充當ER Ca2+泄漏通道的Panx1特異性靶向線粒體-內質網接觸（MERCs），以促進ER和線粒體之間的Ca2+轉移；此外，Panx1在應激誘導的衰老過程中會導致線粒體損傷。
圖2. Panx1促進內質網向線粒體Ca2+轉移并誘導衰老
3、Panx1缺失減緩小鼠模型腎纖維化的進展
為確定Panx1對AKI-CKD小鼠衰老的影響，作者探討了Panx1在AKI后腎纖維化中的作用。在uIRI誘導的小鼠模型中，觀察到Panx1敲除的情況下，腎組織中I型膠原、纖維連接蛋白和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的mRNA水平降低。此外，在Panx1敲除小鼠中，腎組織中I型膠原和α-SMA的蛋白質水平降低，天狼星紅染色和I型膠原及纖維連接蛋白陽性染色的面積減少。在RLDC誘導的小鼠模型中，Panx1敲除減輕了順鉑誘導的血尿素氮和血清肌酐水平的升高。天狼星紅和I型膠原的免疫組織化學染色，結合α-SMA和纖維連接蛋白mRNA水平的分析，進一步驗證了Panx1敲除的抗纖維化作用。這些結果共同強調了Panx1對急性腎損傷后腎纖維化進展的顯著貢獻。
圖3. Panx1基因敲除減輕單側缺血再灌注損傷小鼠模型的腎纖維化
結論
本研究揭示了ER駐留的Panx1通道在應激誘導的TECs衰老中的新作用。Panx1通道介導ER Ca2+釋放并通過MERCs轉運到線粒體，促進衰老。Panx1的缺失可以防止AKI后的腎臟衰老和纖維化，靶向Panx1可能為AKI相關的腎臟衰老和CKD提供治療潛力。