多巴胺信號傳遞模式在受體激活的動力學和空間分布上存在差異，關于這些模式如何影響運動功能、動機和學習，長期以來一直存在爭論。2024年10月16日，哈佛醫學院的Pascal S. Kaeser研究團隊在Nature (IF 50.5)在線發文“Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses”，研究結果闡明動作電位誘導的多巴胺釋放對于運動功能和運動開始的亞秒精度非必需，但在獎勵引導行為中促進動機和表現。
01 部分研究結果
1、動作電位誘導的多巴胺釋放受損未影響正常運動功能
研究團隊構建了RIM基因敲除的小鼠，在急性腦切片中，電誘導的多巴胺釋放是由動作電位介導的，當使用安培法或電生理學評估時，這些小鼠的多巴胺釋放嚴重受損，且釋放在背紋狀體區域中斷。在RIM消融后，使用多巴胺傳感器GRABDA2m進行評估，同時在多個位置使用安培法測試，發現整個背紋狀體誘導的多巴胺釋放嚴重受損。值得注意的是，在RIM cKODA小鼠中未檢測到基本運動功能損傷，并且基礎細胞外多巴胺水平依然存在。進一步評估表明自發運動的啟動依賴于多巴胺信號，但動作電位誘導的多巴胺釋放似乎是可有可無的。這些發現補充了先前的研究，表明多巴胺耗盡的動物在強烈的外部刺激下可以啟動運動。
干擾誘導多巴胺釋放后的正常運動功能
2、左旋多巴能恢復運動，但不能恢復多巴胺動力學
以往研究表明利血平介導的多巴胺耗竭或多巴胺受體的阻斷會破壞運動啟動，施加多巴胺前體左旋多巴可恢復運動。目前尚不清楚左旋多巴是否能恢復一些快速的多巴胺動力學，以及它如何可能導致持續的受體激活仍然不確定。接下來，研究團隊測試了左旋多巴是否在不恢復多巴胺動力學的情況下促進運動。腹腔注射利血平來消耗多巴胺，導致運動遲緩，消除紋狀體多巴胺波動，隨后靜脈注射左旋多巴恢復了運動并提高了基線多巴胺，但未能重建多巴胺動力學。進一步測試發現RIM cKODA小鼠運動對利血平耗竭敏感，補充左旋多巴可恢復運動啟動；利血平或利血平加左旋多巴可消除運動開始時RIM cKODA小鼠的少量GRABDA熒光增加。這些數據表明，左旋多巴在不增強快速多巴胺動力學的情況下改善了運動。
左旋多巴能恢復運動，但不能恢復多巴胺動力學
3、動作電位誘導的多巴胺釋放促進獎勵反應
通過食物相關條件位置偏好以及氣味引導的感知決策兩項任務評估，研究團隊證實強化學習過程不需要動作電位誘導的多巴胺釋放。相比之下，它細化了獎勵導向的運動，因為它的中斷影響快速和一致的表現。隨后，為了測試與獎勵預測錯誤相關的多巴胺信號的作用，研究人員采用了概率性提示-獎勵關聯任務中，發現RIM cKODA小鼠多巴胺動態和通過預期舔舐評估的條件反應受到破壞，盡管這些小鼠可以學會做出基于獎勵的決定，但條件性的行為反應受損。
RIM cKODA小鼠在概率提示-獎勵關聯任務中的預期行為中斷
02 研究結論
本研究闡明動作電位誘導的多巴胺釋放對于運動啟動非必需，但促進獎勵導向行為，揭示了多巴胺信號模式在自發運動和獎勵條件行為中的獨特作用。