北京大學第六醫院司天梅/李繼濤團隊揭示BDNF-TrkB通路在早期應激性認知缺陷中的重要作用！
認知功能障礙是指與學習記憶以及思維判斷有關的大腦高級智能加工過程出現異常，導致患者日常生活、社會交往和工作能力明顯減退的綜合征，目前認知功能障礙的病因及發病機制尚不明確，探尋積極有效的治療靶點是當前臨床前研究的重點。生命早期應激( ELS )導致成年小鼠海馬依賴的學習記憶能力長期受損，這可能與腦源性神經營養因子( BDNF )及其高親和力受體酪氨酸激酶受體B ( TrkB )功能低下有關，但目前尚不清楚海馬BDNF-TrkB通路在ELS誘導的認知缺陷中的作用。
2023年5月24日，北京大學第六醫院司天梅和李繼濤團隊在Translational Psychiatry（IF 7.989）在線發表了題為“The causal involvement of the BDNF-TrkB pathway in dentate gyrus in early-life stress-induced cognitive deficits in male mice”的研究論文，本研究發現BDNF-TrkB通路是ELS誘導的空間記憶障礙的分子靶點，并為干預治療應激相關精神疾病的認知障礙提供了轉化證據。
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病毒產品
AAV2/9-CaMKIIa-Cre-P2A-GFP
AAV2/9-CaMKIIa-GFP
實驗動物
8周齡雄性Bdnf?tm2Jae/J 純合小鼠
病毒用量
0.5 μl/hemisphere
注射部位
背側DG
檢測時間
注射后4周
01 研究結果
1、BDNF介導了DG區早期應激性空間記憶障礙
作者評估了早期生活應激對成年小鼠認知的影響，發現ELS誘發小鼠空間記憶缺陷，并且顯著降低DCX+神經元密度，BDNF水平顯著降低。為進一步研究大腦DG中的BDNF是否與ELS誘導的認知缺陷有因果關系，作者利用AAV2/9-CaMKIIa-Cre-P2A-GFP病毒在成年雄性Bdnf?tm2Jae/J小鼠DG中特異性敲低BDNF，評估了背側DG區BDNF表達下調對成年小鼠空間記憶的影響。與對照組小鼠相比，BDNF-KD小鼠DG中的BDNF免疫反應性明顯降低；在Y迷宮任務中， BDNF敲低顯著損害了空間工作記憶。與ELS相似，BDNF敲低也顯著降低了DCX+和Ki-67+神經元的密度。接下來，作者通過在DG中局部注射重組人BDNF (rhBDNF)在小鼠中上調BDNF表達，發現DG中BDNF的升高恢復了ELS誘導的認知缺陷，且對空間工作記憶有改善作用。以上表明，BDNF參與了ELS誘導的空間記憶障礙。
圖1. BDNF介導了DG區早期應激性空間記憶障礙
2、DG區TrkB受體介導早期應激性空間記憶缺陷
為進一步研究TrkB受體如何介導早期應激誘導的空間記憶喪失，作者研究了局部輸注TrkB受體拮抗劑(ANA-12)和激動劑(7,8-DHF)對DG認知行為的影響。結果發現微量注射ANA-12模擬了ELS的認知損害作用，但對空間工作記憶沒有顯著影響；微量注射7,8-DHF后，逆轉了ELS對SOR測試中空間記憶的負面影響。
圖2. DG區TrkB受體介導早期應激性空間記憶缺陷
3、急性全身給藥7,8-DHF可部分逆轉應激性空間記憶喪失
在證明DG中的BDNF-TrkB通路與ELS誘導的認知缺陷有因果關系后，作者隨后通過全身給藥TrkB受體拮抗劑(ANA-12)和激動劑(7,8-DHF)來評估靶向該通路的潛在治療效果。首先，進行急性ANA-12治療(0.5 mg/kg)，SOR測試和Y迷宮任務結果發現阻斷TrkB受體可急性誘導空間記憶喪失。接下來，給藥7,8-DHF (5 mg/kg)來檢查ELS誘導的認知缺陷是否可以逆轉，SOR測試發現急性全身給藥7,8-DHF部分逆轉了ELS誘導的空間記憶喪失。在Y迷宮實驗中，ELS和7,8-DHF對空間工作記憶沒有影響。最后，作者研究發現亞慢性給藥7,8-DHF (5 mg/kg, 14天)可以逆轉ELS誘導的空間記憶缺陷和神經發生減少。
圖3. 急性全身給藥7,8-DHF可部分逆轉應激性空間記憶喪失
02
小結
綜上，本研究首次證明了BDNF-TrkB通路與ELS誘導的海馬依賴性空間記憶喪失和海馬神經發生減少的因果關系。更重要的是，通過亞慢性全身給藥7,8-DHF的結果表明了BDNF-TrkB途徑可作為治療應激相關精神疾病認知缺陷的潛在靶點。
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