近日，中國醫學科學院阜外醫院陳敬洲教授團隊在《Theranostics》上發表了題為“Lysyl hydroxylase 1 (LH1) deficiency promotes angiotensin II (Ang II)–induced dissecting abdominal aortic aneurysm”的研究成果，文章揭示了賴氨酸羥化酶1（LH1）在夾層型腹主動脈瘤（AAA）中的作用——LH1缺失導致血小板反應蛋白1（Thbs1）上調進而引發促炎反應、增加基質金屬蛋白酶（MMP）活性及嚴重的血管平滑肌細胞（VSMCs）凋亡，最終導致夾層型AAA的形成。此外，研究人員還證實基于腺相關病毒的基因治療恢復LH1的表達可有效減輕夾層型AAA的發生率及破裂率，保護腹主動脈結構及功能。該研究為LH1在夾層型AAA中的關鍵作用提供了新的見解，提示LH1可能成為夾層型AAA治療的潛在干預靶點。
LH1在AAA治療中的作用及機制
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病毒產品 |
AAV9-LH1-P2A-GFP & AAV9-GFP |
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病毒劑量 |
2*10E11VG/mice |
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注射體積 |
200μl |
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注射方式 |
腹腔注射 |
研究背景
腹主動脈瘤（AAA）是發生在主動脈壁內的與年齡相關的血管疾病，如不及時治療，將導致腹主動脈的瘤樣擴張，并發展為危及生命的主動脈破裂。探究導致AAA血管病變的分子和細胞機制，將為新治療方法的發展提供新的見解。已知細胞外基質（ECM）蛋白的進行性破壞，特別是早期彈性蛋白碎裂后膠原纖維組織異常，是導致夾層型AAA發病的關鍵，而賴氨酸羥化酶1（LH1）是I/III型膠原分子間交聯和穩定所必需的。然而，LH1在夾層型AAA中的作用尚不明確。
研究思路
首先，本研究構建了LH1缺失（Plod1-/-）的小鼠模型，并通過Ang II給藥誘導夾層型AAA小鼠模型，發現LH1缺失可加重Ang II誘導的夾層型AAA的發生。接著，利用全轉錄組分析發現LH1缺失導致主動脈中血小板反應蛋白1表達顯著升高，使用TAX2多肽靶向血小板反應蛋白1可強烈抑制促炎過程、MMP活性和VSMCs凋亡，降低夾層型AAA的發生率。最后，利用AAV載體恢復了Plod1-/-小鼠中LH1蛋白的表達，發現LH1的表達恢復可以促使血小板反應蛋白1的表達水平降低，并減輕夾層型AAA的形成。此外，在臨床AAA患者標本中也一致發現LH1表達的降低與血小板反應蛋白1水平升高相關。
部分研究成果分享
1、LH1缺失可加重Ang II誘導的夾層型AAA
為研究LH1在AAA發病機制中的作用，研究人員構建了LH1缺失（Plod1?/?）小鼠，并通過給予WT和Plod1?/?小鼠血管緊張素II（Ang II），誘導夾層型AAA小鼠模型。對主動脈進行觀察發現，與對照組小鼠相比，LH1缺失的小鼠夾層型AAA的發生率和破裂率均顯著升高，且其腹主動脈直徑也逐漸增大，進一步研究發現Plod1?/?小鼠主動脈硬度顯著升高而擴張度明顯降低。此外，Ang II給藥后，WT小鼠腹主動脈LH1蛋白水平顯著升高，由此猜測LH1的缺乏增加了夾層AAA發生和破裂率。研究表明，高血壓是AAA的一個發病因素，而血壓測量結果表明LH1的缺失并未影響小鼠的血壓變化。總的來說，以上數據表明LH1缺失加重了Ang II誘導的夾層型AAA，但不改變高血壓反應。
圖1. LH1缺失可加重Ang II誘導的夾層型AAA
2、LH1缺失增加了Ang II給藥對主動脈的結構損傷
圖2. LH1缺失增加了Ang II給藥對主動脈的結構損傷
3、LH1缺失加速促炎過程、增加MMP活性并誘導了VSMC凋亡
通過對Ang II處理的WT鼠和Plod1?/?鼠
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