糖尿病性心肌病(DCM)是一種常見的心肌微血管并發癥，發病機制復雜。目前，由于缺乏具體的治療策略，DCM的臨床管理面臨重大挑戰。研究DCM的發病機制有助于提高其預防和治療策略。2024年6月10日，吉林大學第一醫院尉海濤團隊在Cell Death and Disease，IF 8.1在線發表了題為“Histone acetyltransferase Kat2a regulates ferroptosis via enhancing Tfrc and Hmox1 expression in diabetic cardiomyopathy”的文章。本研究證明了Kat2a在DCM小鼠中的表達增強，并通過表觀遺傳沉默Tfrc和Hmox1轉錄，心臟Kat2a減少通過抑制鐵死亡改善DCM，為臨床治療提供了潛在的靶點。
AAV9-shKat2a顯著抑制DCM小鼠心臟組織中Kat2a表達
01 研究結果
1、Kat2a是DCM過程中的關鍵調節因子
作者研究發現Kat2a在DCM中表達增加，可能是DCM過程中關鍵調節因子。已有研究表明m6A修飾Kat2a mRNA可能會影響其表達，使用SRAMP數據庫對Kat2a mRNA序列進行分析，發現Kat2a mRNA的3'UTR中存在多個潛在的m6A修飾位點。進一步研究發現Alkbh5誘導的Kat2a mRNA m6A修飾的減少是其在DCM中表達增強的原因之一。m6A閱讀蛋白(如Ythdf家族)對m6A修飾RNA的識別是m6A甲基化的一個重要方面，鑒于YTHDF2參與了m6A依賴性RNA降解的調控，作者探究了Ythdf2的作用，發現Ythdf2促進了Kat2a mRNA的降解。鐵死亡是一種獨特的細胞死亡類型，在DCM的進展中起著至關重要的作用，在HG（高糖）和基礎條件下，Kat2a調節NMVCs中的鐵死亡。
圖1. 在DCM和HG處理的NMVCs中，Kat2a表達上調
2、Kat2a通過增強H3K27ac和H3K27ac，在表觀遺傳學上促進Tfrc和Hmox1的表達
鐵死亡在DCM的發展過程中起重要作用，降低鐵死亡可減輕DCM引起的心臟損傷。作者通過生物信息學分析，確定了Trfc和Hmox1是DCM中高表達的嗜鐵相關基因，此外在Trfc和Hmox1的啟動子區域發現了H3K27ac和H3K9ac的富集信號，表明心臟Trfc和Hmox1的激活可能受到組蛋白乙酰化修飾的調節。Kat2a作為一種組蛋白乙酰轉移酶，已被報道通過增強H3K27ac和H3K9ac來調節基因表達。作者推測Kat2a可能通過調節Trfc和Hmox1啟動子的組蛋白乙酰化來影響其轉錄和表達。Kat2a蛋白可以與Trfc和Hmox1啟動子結合，Kat2a過表達增加了Trfc和Hmox1啟動子中Kat2a、H3K9ac和H3K27ac的富集，并顯著增強Trfc和Hmox1啟動子活性，而Kat2a敲低可降低Trfc和Hmox1啟動子活性。以上結果表明Kat2a通過促進Tfrc和Hmox1各自啟動子中的H3K27ac和H3K27ac來增強其表達。進一步研究發現Kat2a可以通過增強Tfrc和Hmox1的表達來調節鐵死亡。
圖2. Kat2a促進Tfrc和Hmox1的表達
3、Kat2a缺乏抑制DCM進展
為探究Kat2a在DCM中的作用，作者通過尾靜脈注射AAV9-sh-Kat2a，發現AAV9-sh-Kat2a顯著抑制DCM小鼠心臟組織中Kat2a mRNA和蛋白的表達。建立DCM小鼠模型，分析心臟功能及心肌損傷程度，發現DCM組小鼠心臟增大，Kat2a缺陷組改善了心臟增大的表型；DCM小鼠心力衰竭受損，而Kat2a敲低減輕了DCM小鼠的心力衰竭。此外，Kat2a缺乏改善了DCM誘導的心臟損傷。DCM可導致小鼠嚴重的心臟纖維化，Kat2a基因敲低后纖維化明顯減少，膠原沉積減少。重要的是，Kat2a敲低挽救了心肌組織中這些促纖維化基因的表達，表明Kat2a敲低改善了DCM誘導的心肌纖維化。此外，Kat2a缺乏抑制了DCM小鼠的鐵死亡。以上結果為Kat2a缺乏對DCM的預防作用提供了關鍵證據。
圖3. Kat2a缺乏可改善DCM誘導的心臟損傷
02 小結
綜上所述，本研究發現Kat2a的m6A修飾對DCM的發展十分重要，并且顯示了Kat2a-鐵死亡軸在DCM發病機制中的新作用，為臨床治療提供了潛在的靶點。