Neuron（IF 18.688） | 邱照鑄研究團(tuán)隊(duì)揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA釋放介導(dǎo)藥物成癮的調(diào)控機(jī)制

嗎啡與可卡因等成癮藥物能激活中腦-邊緣多巴胺系統(tǒng)（MLDS），通過不同的細(xì)胞機(jī)制增加中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)到腹側(cè)紋狀體伏隔核(NAc)的多巴胺信號，從而使個(gè)體產(chǎn)生快感，形成藥物依賴。目前已知的一種機(jī)制是成癮藥物可以抑制VTA GABA神經(jīng)元的活性從而對DA神經(jīng)元產(chǎn)生去抑制作用，引起DA神經(jīng)元活性增強(qiáng)和多巴胺的大量釋放，但成癮藥物如何調(diào)節(jié)VTA GABA神經(jīng)元活性并驅(qū)動(dòng)成癮行為仍然知之甚少。2023年1月20日，美國約翰霍普金斯大學(xué)邱照鑄研究團(tuán)隊(duì)在Neuron（IF 18.688）雜志上發(fā)表題為“Ventral tegmental area astrocytes modulate cocaine reward by tonically releasing GABA”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)可卡因增強(qiáng)VTA中星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的釋放，增強(qiáng)VTA GABA神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制電流，從而抑制VTA中GABA能神經(jīng)元的電活動(dòng)，并解除其對DA能神經(jīng)元的抑制，進(jìn)而參與成癮行為。

研究表明，包括VTA在內(nèi)的不同腦區(qū)均存在強(qiáng)直性抑制。為了確定強(qiáng)直性抑制在藥物成癮中的作用，作者測量了VTA中GABA和DA能神經(jīng)元的強(qiáng)直性GABA電流，并標(biāo)記了投射至NAc區(qū)域的DA能神經(jīng)元（DA_NAc）。發(fā)現(xiàn)在GABAARs（GABA受體）拮抗劑干預(yù)的條件下，VTA中GABA和DA_NAc神經(jīng)元中觀察到相對較小的強(qiáng)直性GABA電流，表明VTA中神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制與GABAARs相關(guān)。δ-GABAARs（δ亞基GABA受體）已被證明在VTA神經(jīng)元中表達(dá)，作者發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失小鼠VTA中GABA和DA_NAc神經(jīng)元的強(qiáng)直性GABA電流顯著降低，這表明δ-GABAARs介導(dǎo)VTA神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞中Swell1通道介導(dǎo)GABA釋放，并有助于VTA的強(qiáng)直性抑制。

可卡因是一種極易上癮的藥物，作者研究了可卡因?qū)TA神經(jīng)元強(qiáng)直性抑制的影響，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水治療相比，可卡因慢性暴露引起VTA中GABA神經(jīng)元的強(qiáng)直性GABA電流顯著增加，但對DA_NAc神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制無影響。此外，與鹽水處理的小鼠相比，重復(fù)可卡因處理顯著降低了VTA GABA神經(jīng)元的放電頻率，但明顯提高了DA_NAc神經(jīng)元的放電頻率，表明對GABA神經(jīng)元的抑制可能導(dǎo)致了DA_NAc神經(jīng)元抑制的解除。之后作者使用THIP（δ-GABAARs的特異性激動(dòng)劑）驗(yàn)證了這一結(jié)論，發(fā)現(xiàn)THIP處理降低了VTA GABA神經(jīng)元的放電頻率，但增強(qiáng)了DA_NAc神經(jīng)元的放電頻率，支持了抑制VTA GABA神經(jīng)元可以去抑制DA_NAc神經(jīng)元的觀點(diǎn)。上述這些發(fā)現(xiàn)表明可卡因選擇性地增強(qiáng)了VTA GABA神經(jīng)元的強(qiáng)直性抑制，并降低了GABA神經(jīng)元的放電活動(dòng)，導(dǎo)致DA神經(jīng)元的抑制解除。

星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1通道在正常情況下介導(dǎo)VTA的強(qiáng)直性抑制，但是否參與可卡因誘發(fā)的VTA GABA神經(jīng)元強(qiáng)直性抑制尚不明確，作者特異性地刪除VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Swell1，發(fā)現(xiàn)可卡因誘發(fā)的VTA GABA神經(jīng)元強(qiáng)直性GABA抑制在Swell1缺失小鼠中被取消，而在對照組小鼠中保持完整。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1參與可卡因誘發(fā)的VTA GABA神經(jīng)元強(qiáng)直性抑制。此外，可卡因暴露抑制了VTA GABA神經(jīng)元的放電頻率，并增加了DANAc神經(jīng)元的放電頻率，但星形膠質(zhì)細(xì)胞Swell1的缺失，消除了可卡因引起的GABA和DANAc神經(jīng)元放電頻率的變化，這表明Swell1介導(dǎo)的強(qiáng)直性抑制在可卡因誘導(dǎo)的VTA神經(jīng)元活動(dòng)中起著關(guān)鍵作用。