神經退行性疾病是一類隨年齡增長而發(fā)生的疾病，其特征為神經系統(tǒng)的進行性退化，最常累及大腦中的神經元。這類疾病目前尚無法治愈。盡管神經退行性疾病研究領域正在迅速發(fā)展，但支撐神經退行性病變發(fā)生的分子機制仍在很大程度上尚不清楚。造成這一現(xiàn)狀的部分原因在于神經退行性疾病本身的高度復雜性——不同疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥等)具有高度異質性的病理特征，且在不同患者之間存在顯著差異。
隨著研究人員不斷探索對神經退行性疾病的深入理解并開發(fā)潛在治療策略，疾病模型逐漸成為不可或缺的研究工具。目前，疾病建模主要可分為三大類：體內模型(in vivo)、體外模型(in vitro)以及計算模型(computational)。這三類模型各具優(yōu)勢，在推動神經退行性疾病機制研究與治療開發(fā)方面，均發(fā)揮著不可替代的作用。
體內疾病模型是指在活體生物中誘導并觀察疾病病理過程的研究方法。在神經退行性疾病研究中，研究人員最常使用嚙齒類動物模型，盡管在酵母、斑馬魚、果蠅等多種生物體系中也已成功建立相關模型。值得注意的是，轉基因模型的廣泛應用——即將外源 DNA 成功導入宿主生物基因組中——對于神經退行性疾病研究具有里程碑式意義。
通過轉基因技術，研究人員能夠更為直接地研究α?突觸核蛋白、tau 蛋白和 β?淀粉樣蛋白等致病性聚集蛋白的作用機制及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的病理功能。
近期的一項代表性研究是 Elmer 等人發(fā)表的論文 “Artificial miRNA?mediated reduction of SNCA for the treatment of α?synucleinopathies”。該研究利用轉基因小鼠模型，評估了 RNA 介導的治療手段在降低 α?突觸核蛋白表達及相關病理中的效果。
然而，體內模型也存在一定局限性。模型物種的選擇往往復雜且成本較高，且疾病在模型生物中的表現(xiàn)并不一定完全復現(xiàn)人類疾病特征。因此，體外模型和計算模型在一定程度上可用于彌補體內模型的不足，為神經退行性疾病研究提供互補性的研究手段。
與體內模型不同，體外模型是在實驗室條件下、脫離活體生物體系建立的研究模型。這類模型在一定程度上解決了動物模型所面臨的一些問題，例如成本較低、可定制性強，并且在某些情況下能夠更準確地反映人類細胞層面的分子通路。
在Nature Neuroscience發(fā)表的一項研究中，Choi 等人使用 StressMarq 提供的 β?淀粉樣蛋白1?42寡聚體(目錄號: SPR?488), 系統(tǒng)研究了 Sox9 表達在阿爾茨海默病中調控星形膠質細胞吞噬 β?淀粉樣蛋白過程中的作用。目前, 神經退行性疾病研究中常用的體外模型主要包括以下幾類：
● 類器官(Organoids)
類器官是一種三維細胞培養(yǎng)體系，能夠在一定程度上保留人類器官中存在的細胞類型及其相互作用。其中，人源誘導多能干細胞(human induced pluripotent stem cells，hiPSCs) 已成為神經系統(tǒng)疾病建模的重要工具。hiPSCs 具有多向分化能力、自我更新能力，且可由人體體細胞獲得，這些特性使其在構建更接近人類疾病狀態(tài)的模型方面具有顯著優(yōu)勢。
● 永生化細胞系(Immortalized cell lines)
永生化細胞系是指來源于腫瘤細胞或經人工改造后可無限增殖的細胞系。由于其生長迅速、成本較低且重復性高，被廣泛應用于疾病建模和藥物研發(fā)研究。此外，這類細胞還可與星形膠質細胞和神經元聯(lián)合使用，用于構建血腦屏障模型，在中樞神經系統(tǒng)藥物開發(fā)中具有重要應用價值。
● 原代細胞(Primary cells)
原代細胞直接從患者組織中分離并在體外培養(yǎng)。由于保留了供體的遺傳背景和表型變異，它們能夠高度準確地反映個體特異的神經退行性疾病機制。然而，原代細胞增殖能力有限、批次差異較大，并且對培養(yǎng)條件要求嚴格，使得可重復性和規(guī)模化擴增受到限制。
圖 1. Pereira 等人關于 iPSC 在神經元細胞培養(yǎng)中應用的圖示示例。
計算建模是一種獨特的疾病建模方式，它并不依賴活體系統(tǒng)，而是利用大量關于神經退行性疾病的現(xiàn)有數據，構建數據驅動的模型，以預測與分析疾病進程。計算疾病模型包含多種方法，每一種都旨在針對疾病復雜性的不同層面。例如，多模態(tài)建模(multi?modal modelling)會整合跨越空間與時間尺度的生理學數據。這類研究通常將行為與認知評估與腦成像結合起來，建立可將患者癥狀與疾病的物理性進展聯(lián)系起來的模型，以描繪疾病軌跡并改進診斷能力。
Jones 等人在 Nature Communications 中發(fā)表的研究便是此類模型的典型示例，他們試圖建立一種能夠將阿爾茨海默病常見的癡呆癥狀與大腦中的物理性退化準確對應的模型。這類模型為精神癥狀與腦部生理性變化之間提供了關鍵聯(lián)系，有助于更好地理解疾病中癥狀表現(xiàn)的多樣性。
隨著神經退行性疾病患病率不斷上升，對準確、可重復且具有生理相關性的疾病模型的需求也日益迫切。對體內、體外及計算建模平臺的持續(xù)優(yōu)化，使研究人員得以深入揭示疾病機制，并為新型治療策略的合理設計提供關鍵支持。
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參考文獻
● A computational model of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Jones et al., Nat Commun. 2022
● Advances in current in vitro models on neurodegenerative diseases. Pereira et al., Bioeng. Biotechnol. 2023
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