非編碼RNA與lncRNA
非編碼RNA（Non-coding RNA）是指不編碼蛋白質的RNA。其中包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA 和microRNA 等多種已知功能的 RNA，還包括未知功能的RNA。非編碼RNA在許多腫瘤發生發展的各階段的起到重要作用，是目前腫瘤研究的熱點。非編碼RNA幾乎參與了腫瘤細胞的增殖、分化、轉移。此外，非編碼RNA作為疾病標志物不斷被發現，正成為研究人員尋找相關腫瘤治療的靶標。（Long noncoding RNA，lncRNA）是一類長度＞200bp的RNA，因其缺少有效開放讀框，固很少編碼或不能編碼蛋白質。之前對LncRNA的研究尚淺，認為其不具有任何生物學功能，只是作為轉錄過程的副產物而存在。但隨著二代測序技術的發展，越來越多的研究表明LncRNA在細胞核內、核外，通過轉錄調控、轉錄后調控等多種方式參與細胞調控，具有重要作用。
lncRNA與腫瘤
lncRNA在腫瘤的發生發展中具有多種作用，它以ceRNA方式作為海綿吸附miRNA從而調控相關基因的表達，也可以協同轉錄因子激活相關基因的表達或者結合蛋白防止蛋白降解從而促進蛋白相關功能的發揮。
lncRNA功能眾多，與腫瘤相關的功能有：躲避生長抑制因子、誘導血管生成、維持細胞生長與增殖 、促進轉移和侵襲、保證連續復制、抑制細胞凋亡等。此外，有研究表明在腫瘤的浸潤、轉移及血管生成的過程中都伴有lncRNA表達的變化，而腫瘤的這些變化均涉及腫瘤的代謝過程，換言之，lncRNA可以通過影響糖代謝、脂肪代謝從而影響腫瘤的發生發展。
lncRNA主要作用機制：
1) 結合到特定蛋白質上，改變該蛋白質的細胞定位；
2) 蛋白質形成核酸蛋白質復合體；
3) 抑制RNA聚合酶II或者介導染色質重構以及組蛋白修飾，影響下游基因的表達；與
4) 作為小分子RNA的前體分子。
5) lncRNA轉錄本可調節相應蛋白的活性；
6) 干擾mRNA的剪切，形成不同的剪切形式；
7) 編碼基因上游啟動子區轉錄，干擾下游基因的表達；
8) 與編碼蛋白基因的轉錄本形成互補雙鏈，在Dicer酶的作用下產生內源性siRNA。
非編碼RNA研究策略
案例分析
作者以TGF-β為研究起點，以lncRNA-ATB（lncRNA-activated by TGF-β）為研究主線，主要研究了作為TGF-β下游效應分子的lncRNA-ATB如何促進肝細胞性肝癌的發生發展，從lncRNAATB調控的兩個方面展開：
1、lncRNA-ATB通過ceRNA作用，結合miRNA-200S進而調控 腫瘤細胞的侵襲和表皮間質轉化（EMT）來促進HCC的發生發展；
2、lncRNA-ATB通過調控IL-11mRNA的穩定、自分泌表達以及STAT3的磷酸化來調控肝癌細胞的器官腫瘤轉移灶克隆形成（organ colonization）。
圖一 TGF-β誘導的lncRNA-ATB下游調控的兩條主線
主線一
作者首先在分子（CDH1、CDH2、VIM、ZEB1等）和細胞（形態）水平上證明TGF- β可以促進細胞的表皮間質轉化（EMT），作者然后將目標分子定在了lncRNA上， 通過基因芯片篩選，篩選出了676種上調，297種下調的lncRNA分子。而通過文獻資 料 可 以 得 知 ，miR-200 family可 以 抑 制EMT和 細 胞 侵 襲 ， 將miR-200和 所 得 的 lncRNA數據綜合起來分析（TargetScan），作者得到了46個與miR-200作用的 lncRNA，從中選取了具有三個結合位點，表達顯著差異的lncRNA-ATB繼續了下面 的研究。
圖2 TGF-β誘導lncRNA-ATB調控下游EMT和侵襲的研究思路流程
主線一結論
These data suggest that lncRNA-ATB upregulates ZEB1 and ZEB2, induces EMT, and promotes tumor invasion in vivo, all of which depend on miR-200s.（lncRNA-ATB通過miR-200來調控 ZEB1和ZEB2，進而誘導EMT和促進體內腫瘤的侵襲）
主線二
lncRNA-ATB通過調控IL-11mRNA的穩定、自 分泌表達以及STAT3的磷酸化來調控肝癌細胞的 器 官 腫 瘤 轉 移 灶 克 隆 形 成 （ organ colonization）
圖3 TGF-β誘導lncRNA-ATB調控下游器官腫瘤轉移灶形成的研究思路流程
主線二結論
lncRNA-ATB enhances the colonization potential of HCC cells and this effect depends on IL-
11.（lncRNA-ATB以依賴IL-11的方式促進HCC細胞的定植能力）
解析文獻：Yuan JH, Yang F, Wang F, et al. A long noncoding RNA activated by TGF-β promotes the invasion-metastasis cascade in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2014 May12;25(5):666-81.
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