摘要： 來自香港中文大學醫學院消化病研究所，內蒙古大學的研究人員發表了題為“Cell cycle–related kinase is a direct androgen receptor–regulated gene that drives β-catenin/T cell factor–dependent hepatocarcinogenesis”的文章，發現了一種與男性激素**相關的蛋白：AR會誘發肝癌基因CCRK，從而從分子水平上解析了為什么男性易患肝癌之謎，為研發治療肝癌的新藥提供了新線索。這一研究成果公布在7月11日出版的《The Journal Of Clinical Investigation》上。
生物通報道：來自香港中文大學醫學院消化病研究所，內蒙古大學的研究人員發表了題為“Cell cycle–related kinase is a direct androgen receptor–regulated gene that drives β-catenin/T cell factor–dependent hepatocarcinogenesis”的文章，發現了一種與男性激素**相關的蛋白：AR會誘發肝癌基因CCRK，從而從分子水平上解析了為什么男性易患肝癌之謎，為研發治療肝癌的新藥提供了新線索。這一研究成果公布在7月11日出版的《The Journal Of Clinical Investigation》上。
文章的通訊作者是香港中文大學沈祖堯（Joseph Sung）教授，和鄭詩樂（Alfred Cheng）副教授，其中沈祖堯教授現任香港中文大學校長，在2003年非典型肺炎疫癥爆發期間，曾積極進行抗疫工作，與另外兩名香港醫學家同被《時代周刊》列為當年的“亞洲英雄”。
肝細胞癌是最常見的肝臟腫瘤，在世界范圍內腫瘤相關性死亡因素中排名第三，全球每年有超過50萬新患者，中國新病例占了全球所有肝癌病例的一半以上（55%）。肝癌患者有個很明顯的特征就是發病率男性明顯高于女性，多年來科學家們都希望能了解其中的原因，但是一直以來未發現明確的分子機制。
在這篇文章中，研究人員通過基因組定位技術及生物信息學分析等方法，從超過17,000個人類基因中，找出一個細胞周期相關性激素（CCRK）的基因，他們發現患有乙肝的男性，其體內激素**相關蛋白AR會被激活，從而與男性激素結合，入侵肝細胞的細胞核，增加CCRK基因的表達量，從而引發一連串信號通路化學反應，激發細胞異常快速繁殖，并轉化形成腫瘤細胞，導致肝癌的發生。進一步的實驗還證明將高表達CCRK基因的人肝細胞癌細胞系移植到小鼠體內時，可以誘發得到腫瘤，并且證明了該基因受其上游β-catenin/TCF信號調節。。
研究人員對50多名肝癌病人進行檢測，發現70%患者的CCRK基因表達量遠高于正常水平，而這一基因表達量高的肝癌病人多為晚期患者，其術后存活率3年已降低一半，而相反這一基因表達量低的患者，6年存活率仍有100%。小鼠實驗也進一步證實，降低肝癌細胞CCRK基因的表達量，或者阻斷CCRK信號傳導，都能有效減慢腫瘤形成的速度。
這一研究的臨床意義在于，AR、CCRK和β-catenin在早期的肝癌細胞中一致的高表達，這說明了這三者的密切關聯，也提示肝癌的性別發病率的顯著差異應該引起科學家們更廣泛的關注。
（生物通：萬紋）
原文摘要：
Cell cycle–related kinase is a direct androgen receptor–regulated gene that drives β-catenin/T cell factor–dependent hepatocarcinogenesis
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer worldwide. It is more prevalent in men than women. Related to this, recent genetic studies have revealed a causal role for androgen receptor (AR) in hepatocarcinogenesis, but the underlying molecular mechanism remains unclear. Here, we used genome-wide location and functional analyses to identify a critical mediator of AR signaling — cell cycle–related kinase (CCRK) — that drives hepatocarcinogenesis via a signaling pathway dependent on β-catenin and T cell factor (TCF). Ligand-bound AR activated CCRK transcription and protein expression via direct binding to the androgen-responsive element of the CCRK promoter in human HCC cell lines. In vitro analyses showed that CCRK was critical in human cell lines for AR-induced cell cycle progression, hepatocellular proliferation, and malignant transformation. Ectopic expression of CCRK in immortalized human liver cells activated β-catenin/TCF signaling to stimulate cell cycle progression and to induce tumor formation, as shown in both xenograft and orthotopic models. Conversely, knockdown of CCRK decreased HCC cell growth, and this could be rescued by constitutively active β-catenin or TCF. In primary human HCC tissue samples, AR, CCRK, and β-catenin were concordantly overexpressed in the tumor cells. Furthermore, CCRK overexpression correlated with the tumor staging and poor overall survival of patients. Our results reveal a direct AR transcriptional target, CCRK, that promotes hepatocarcinogenesis through the upregulation of β-catenin/TCF signaling.
作者簡介：
沈祖堯在1983年畢業于香港大學，并于同年獲得香港醫學會獎。后于威爾士親王醫院內科學系任職，至1986年，獲英國皇家內科醫學院院士銜，并始研腸病學與胃腸內視鏡。研究領域包括腸胃出血、幽門螺旋菌、消化性潰瘍、肝炎，以及與消化系統相關的癌癥。
1989年，沈祖堯獲選為裘槎基金研究員及加拿大Izaak Walton Killam紀念學人，于1991年獲得加拿大卡爾加里大學哲學博士銜。1992年就任香港中文大學內科學系講師，及至1996年升任講座教授及腸胃及肝科主管。于2007年，成為中大醫學院副院長。他于2008年起擔任逸夫書院院長。
1993年，沈祖堯獲香港內科醫學院授予AJS MacFadzean講師榮銜。在2003年非典型肺炎疫癥爆發期間，沈祖堯積極進行抗疫工作，與另外兩名香港醫學家同被《時代周刊》列為當年的“亞洲英雄”。
2010年就任香港中文大學校長
香港中文大學校長劉遵義將于2010年6月30日任滿退休，中大校長遴選委員會20日向校董會一致推薦現任中大醫學院副院長、逸夫書院院長、因抗非典而被譽為“亞洲英雄”的沈祖堯，為新校長候選人。
委員會從200名獲提名的人士中選出沈祖堯，未來三星期他獲安排與各大學成員會面。若一切順利，校董會在聽取教職員、學生、校友等意見后，將在2009年11月10日舉行特別會議表決通過任命，沈祖堯將成為香港中文大學第7任校長。就獲推薦為香港中文大學校長候選人，沈祖堯回應指出：我很榮幸成為中文大學的校長候選人，我熱切期待在未來數星期與不同的大學成員會面。
2010年12月16日，沈祖堯在中大校董會主席鄭海泉手中接過中文大學條例專冊和大學校長襟章，正式就任香港中文大學校長。
來源：生物通