雙抗新啟動(dòng)臨床數(shù)逐年增加，適應(yīng)癥主要聚焦在腫瘤領(lǐng)域。國(guó)內(nèi)外企業(yè)通過(guò)管線引進(jìn)和技術(shù)平臺(tái)授權(quán)在雙抗領(lǐng)域的布局逐漸增加。在2021年AACR上，一大批制藥企業(yè)均公布了旗下雙抗產(chǎn)品的臨床前及臨床進(jìn)展。截至2021年4月20日，全球共有三款雙特異性抗體獲批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索單抗（Catumaxomab）、安進(jìn)靶向CD3和CD19的倍林妥莫雙抗（Blinatumomab）、羅氏靶向FIX和FX的艾美賽珠單抗（Emicizumab）。
（文末為您準(zhǔn)備了雙抗深度行業(yè)報(bào)告福利，千萬(wàn)別錯(cuò)過(guò)~）
技術(shù)平臺(tái)和靶點(diǎn)組合是雙特異性抗體開(kāi)發(fā)的核心要素。隨著雙抗技術(shù)平臺(tái)逐漸發(fā)展成熟，靶點(diǎn)組合機(jī)制的探索將成為未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)的核心。
在T細(xì)胞表面，CD3分子與TCR以非共價(jià)鍵結(jié)合形成TCR/CD3受體復(fù)合物。CD3包括CD3δ, CD3ε, CD3γ 和 CD3ζ四種亞型。其中CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε以異源二聚體形式和TCR的α/β鏈形成TCR-CD3復(fù)合物。靶向CD3的抗體藥物通常識(shí)別形成天然異源二聚體的CD3ε，從而激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞重定向，行使腫瘤殺傷功能。
根據(jù)相關(guān)信息統(tǒng)計(jì)，目前全球有超過(guò)110種雙抗處于臨床開(kāi)發(fā)階段，約180種雙特異性抗體處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，其中，CD3是雙抗藥物研究的主要靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)選擇百花齊放
>>> 橋接T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞
>>>免疫細(xì)胞激活
雙抗的免疫細(xì)胞激活機(jī)制包括“雙去剎車”機(jī)制（作用于兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)）和“去閥加油”機(jī)制（作用于一個(gè)免疫檢查點(diǎn)和一個(gè)免疫激動(dòng)劑）。代表性的是PD（L）1+X靶點(diǎn)。
>>>協(xié)同抑制受體激酶
協(xié)同抑制EGFR/HER2等受體，減少腫瘤通路激活導(dǎo)致的耐藥，也可同時(shí)結(jié)合同一受體的2個(gè)表位或靶向腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境。
與單抗聯(lián)合療法相比，雙抗在提升療效的同時(shí)，有望進(jìn)一步降低不良事件發(fā)生。CD3代表T細(xì)胞重定向、IO類靶點(diǎn)針對(duì)腫瘤異質(zhì)性、雙腫瘤表面靶點(diǎn)意在解決耐藥問(wèn)題。由于雙抗的靶點(diǎn)選擇較多，因此研發(fā)布局整體呈現(xiàn)分散的態(tài)勢(shì)，尚未形成明顯競(jìng)爭(zhēng)格局。
EMB-01同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞的EGFR和cMET，目前正在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)進(jìn)行I/II期臨床研究。其次岸邁生物第二款火熱的雙抗藥物是EMB-02，同時(shí)靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和LAG-3，該藥物在對(duì)PD-1抗體單藥治療耐藥的臨床前模型中顯示出了顯著的抗腫瘤活性，并于去年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。
康方兩款雙抗分別靶向PD-1/CTLA-4，PD-1/VEGF，這兩個(gè)靶點(diǎn)組合選擇均有臨床前數(shù)據(jù)和已驗(yàn)證的科學(xué)機(jī)理做支持。
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AK104是康方生物自主研發(fā)、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)及全球開(kāi)發(fā)權(quán)的國(guó)際首創(chuàng)抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥，用于治療宮頸鱗癌。此外，AK104在治療實(shí)體瘤方面也獲得較好效果，2019年SITC會(huì)議公布AK104治療部分實(shí)體瘤，ORR為24％（持續(xù)緩解時(shí)間范圍為2+到11.1+月），DCR為44%，AK104和PD-1聯(lián)合CTLA-4的療法相比，毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢(shì)。
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AK112是康方生物繼AK104后第二款全球首創(chuàng)并進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的雙特異性抗體藥物。可同時(shí)阻斷PD-1和VEGF通路，通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。用于治療肝癌、胃癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤。2020年8月，AK112獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)批準(zhǔn)，可在中國(guó)進(jìn)一步開(kāi)展針對(duì)晚期實(shí)體瘤的1b期臨床試驗(yàn)。
KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。2020年8月，KN046在中國(guó)獲得一項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為：聯(lián)合甲苯磺酸多納非尼片用于晚期消化道實(shí)體瘤的治療。同時(shí)，其聯(lián)合含鉑化療針對(duì)IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的臨床研究已正式進(jìn)入3期試驗(yàn)階段，該研究將用于KN046在中國(guó)的新藥上市申報(bào)。2020年9月3日，獲美國(guó)FDA授予孤兒藥資格，用于治療胸腺上皮腫瘤。
IBI318是由信達(dá)生物和禮來(lái)制藥集團(tuán)共同研發(fā)的PD-1/PD-L1雙抗，在去年的ASCO年會(huì)上，信達(dá)生物制藥公布了IBI318在治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。結(jié)果顯示，IBI318有很好的耐受性。
ACRO CD3特色產(chǎn)品系列
在重組表達(dá)生產(chǎn) CD3ε/CD3δ，CD3ε/CD3γ異源二聚體蛋白的過(guò)程中，CD3ε與CD3δ或CD3γ極易形成單體比例不均一的復(fù)合物，無(wú)法保證異源二聚體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，并造成較大批間差異，是雙抗藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸。
ACROBiosystems優(yōu)化開(kāi)發(fā)了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列產(chǎn)品，經(jīng)非還原電泳和MALS技術(shù)嚴(yán)格確認(rèn)為1:1異源二聚體，在抗體藥物的開(kāi)發(fā)和篩選、抗體藥物的鑒定和質(zhì)控、以及臨床血藥濃度分析等不同的應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，經(jīng)雙特異性臨床抗體驗(yàn)證完全符合藥物開(kāi)發(fā)要求，可加速抗體藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。
>>1:1異源二聚體經(jīng)MALS驗(yàn)證
>>高活性，批間差異小
>>產(chǎn)品線齊全
>>針對(duì)藥物開(kāi)發(fā)各種應(yīng)用場(chǎng)景
ACROBiosystems CD3系列產(chǎn)品列表
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Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) on SDS-PAGE under reducing (R) and non-reducing（NR）condition. The purity of the protein was more than 85% and around 35-43 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate, can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-6 ng/mL (QC tested), and batch differences EC50<0.0001 μg/mL.
針對(duì)藥物開(kāi)發(fā)各應(yīng)用場(chǎng)景開(kāi)發(fā)
應(yīng)用場(chǎng)景1：抗體藥物開(kāi)發(fā)和篩選
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL.
應(yīng)用場(chǎng)景2：抗體藥物鑒定和質(zhì)控
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-6 ng/mL. col
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) .
應(yīng)用場(chǎng)景3：臨床血藥濃度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL.
依托強(qiáng)大專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，ACROBiosystems同時(shí)也為客戶提供高質(zhì)量一體化的SPR &BLI分子互作檢測(cè)服務(wù)，已合作國(guó)內(nèi)外工業(yè)及科研用戶二百余家，合作領(lǐng)域涵蓋抗體、多肽、小分子、多糖等多種藥物研發(fā)及生產(chǎn)環(huán)節(jié)，助力多種藥物申報(bào)臨床階段。
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