帕金森病（PD）和多系統(tǒng)萎縮（MSA）等神經(jīng)退行性疾病都有一個(gè)共同特征：α-突觸核蛋白（α-Syn）在腦內(nèi)異常聚集，并在腦內(nèi)擴(kuò)散誘導(dǎo)更多蛋白質(zhì)異常折疊，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，是治療神經(jīng)退行性疾病的重要靶標(biāo)。近期，Sungwon An 等人[1]開(kāi)發(fā)了一種新型雙特異性抗體——SAR446159，可以有效穿越血腦屏障（BBB），高選擇性地結(jié)合 α-Syn 聚集體，阻斷神經(jīng)元對(duì) α-Syn 聚集體的攝取，在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著的治療潛力。
圖 1：SAR446159 的作用機(jī)制示意圖
SAR446159 的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)
SAR446159是一種雙特異性抗體，由兩部分組成：
1、1E4 抗體：高度選擇性結(jié)合 α-Syn 聚集體，尤其是 C 端區(qū)域；
2、Grabody B 腦穿梭載體：?jiǎn)捂溈勺兤危╯cFv）靶向胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體（IGF1R），幫助抗體穿越血腦屏障。
研究發(fā)現(xiàn)：
SAR446159 對(duì) α-Syn 聚集體的親和力比對(duì)單體高出 10 萬(wàn)倍；
能有效識(shí)別 PD 和 MSA 患者腦組織中的病理性 α-Syn；
在人類(lèi) iPSC 中，能阻止神經(jīng)元攝取 α-Syn 并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)聚集體的吞噬清除；
在老年小鼠模型中顯著減少 p-α-Syn（Ser129）表達(dá)；
在 PFF 誘導(dǎo)的小鼠模型中，顯著改善了動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能；
在大鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中表現(xiàn)出比 IE4 抗體更高的腦部暴露量。
α-Syn 聚集體誘導(dǎo)模型的時(shí)間線
模型建立：C57BL6 小鼠在 3 月齡時(shí)接受人源 α-Syn 預(yù)形成纖維（SPR-322）（5 μg/2.5 μL）單側(cè)紋狀體注射；
抗體治療開(kāi)始時(shí)間：注射后 1 周開(kāi)始每周一次的抗體治療；
行為學(xué)測(cè)試時(shí)間點(diǎn)：
?3 個(gè)月和 6 個(gè)月后進(jìn)行行為學(xué)評(píng)估；
? 包括 Rotarod 轉(zhuǎn)棒測(cè)試和 Wire Hang 懸掛測(cè)試；
? 結(jié)果顯示未治療組行為學(xué)缺陷在 SPR-322 注射后 3 個(gè)月內(nèi)逐漸顯現(xiàn)，在 6 個(gè)月時(shí)達(dá)到明顯程度，包括運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性下降和肌肉力量減弱；而治療組（mSAR）在 6 個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出顯著改善（轉(zhuǎn)棒測(cè)試：mSAR 治療組改善 40%；懸掛測(cè)試：mSAR 治療組改善 45%）。
研究意義與展望：
SAR446159 是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的「腦穿梭型」 α-Syn 抗體，具備以下優(yōu)勢(shì)：
高選擇性：靶向病理性聚集體；
高腦暴露：通過(guò) IGF1R 介導(dǎo)穿越 BBB；
高安全性：未觀察到明顯副作用或炎癥反應(yīng)；
高治療潛力：在多個(gè)模型中展現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。
目前，SAR446159 已進(jìn)入 I 期臨床試驗(yàn)（NCT05756920），未來(lái)有望成為帕金森病和其他突觸核蛋白病的疾病修飾療法。
本研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)得益于加拿大 StressMarq Biosciences 公司提供的優(yōu)質(zhì) α-Syn 系列產(chǎn)品，為抗體藥物 SAR446159 的療效與機(jī)制研究奠定了堅(jiān)實(shí)可靠的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
具體應(yīng)用如下：
產(chǎn)品：
1. SPR-322
名稱(chēng)：Human α-Synuclein Preformed Fibrils
用途：
• 建立帕金森病小鼠模型（C57BL6）；
• 注射劑量：5 μg / 2.5 μL per animal；
• 注射部位：紋狀體（Striatum）；
• 用于評(píng)估腦穿梭抗體 SAR446159 的長(zhǎng)期療效；
• 行為學(xué)測(cè)試（轉(zhuǎn)棒和懸掛）數(shù)據(jù)均來(lái)自該模型。
2. SPR-321
名稱(chēng)：Human α-Synuclein Monomer
用途：
• 表面等離子體共振（SPR）實(shí)驗(yàn)中用于評(píng)估抗體對(duì)單體 α-Syn 的結(jié)合力；
• 與 SPR-322（聚集體）對(duì)比，驗(yàn)證 SAR446159 對(duì)聚集體的高選擇性。
3. SPR-326
名稱(chēng)：Alpha Synuclein A53T Mutant Preformed Fibrils (Type 1)
用途：
• 在體外神經(jīng)元存活實(shí)驗(yàn)中，用于誘導(dǎo)細(xì)胞毒性；
• 濃度：35 μg/mL；
• 用于評(píng)估抗體對(duì)突變型 α-Syn 聚集體的保護(hù)作用。
4. SPR-322（再次引用）
用途擴(kuò)展：
• 在人 iPSC 三系共培養(yǎng)體系中誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥；
• 濃度：10 μg/mL；
• 用于檢測(cè)抗體對(duì)炎癥因子的調(diào)控作用（如 IL-3、GM-CSF 等）。
5. SPR-322-ATTO594（熒光標(biāo)記版）
名稱(chēng)：Alpha Synuclein Pre-formed Fibrils: ATTO 594 (Type 1)
用途：
• 用于免疫熒光實(shí)驗(yàn)，觀察抗體與 α-Syn 聚集體的共定位；
• 濃度：2 μg/mL；
• 結(jié)合抗體 SAR446159 或 1E4，觀察其在神經(jīng)元中的分布。
StressMarq 所提供的 α-Synuclein 系列制品不僅覆蓋了從單體到聚集體、從野生型到突變型的多種形態(tài)，更在體內(nèi)外機(jī)制研究、結(jié)合特性驗(yàn)證等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)展現(xiàn)出卓越的性能和可靠性，顯著提升了本研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量與結(jié)論說(shuō)服力。
參考文獻(xiàn)
[1]. An S, McInnis JJ, Kim D, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. npj Parkinson’s Disease. 2025;11:254.https://doi.org/10.1038/s41531-025-01117-6