NLRP3是一種炎癥小體傳感器蛋白，在許多疾病中都進(jìn)行過(guò)大量的研究。激活NLRP3會(huì)產(chǎn)生包括ASC與Caspase-1等在內(nèi)的寡聚體復(fù)合物。該寡聚體蛋白復(fù)合物被稱(chēng)為“炎癥小體(Inflammasone)”，當(dāng)復(fù)合物中的傳感器蛋白為NLRP3時(shí)，則該復(fù)合物被稱(chēng)為NLRP3炎癥小體。通過(guò)激活其它炎癥小體傳感器蛋白可觸發(fā)炎癥小體的形成，其它的傳感器蛋白比如AIM2、NLRP1與NLRC4等，這些例子中炎癥小體傳感器蛋白就是炎癥小體復(fù)合物的一部分。某些炎癥小體傳感器可直接識(shí)別損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMP)或病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)。比如，NLRP1B識(shí)別炭疽致死毒素，NLRC4識(shí)別細(xì)菌鞭毛蛋白，AIM2識(shí)別胞質(zhì)DNA。另一方面，NLRP3依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)第二信使，而不是直接檢測(cè)外部刺激。 NLRP3的激活可由多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)觸發(fā)。 鉀外流是NLRP3炎癥小體激活最具代表性的觸發(fā)因素之一。 NLRP3還對(duì)其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)應(yīng)答，例如活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和細(xì)胞質(zhì)組織蛋白酶活性。將多種不同的炎癥小體觸發(fā)因素整合到第二信使信號(hào)（如鉀外流）中，可以解釋為什么NLRP3在如此眾多的炎癥疾病中顯得至關(guān)重要。炎癥小體激活受炎癥小體傳感器蛋白以外的復(fù)雜分子相互作用調(diào)控。了解該通路及其分子間相互作用可以勾勒出炎癥小體藥物開(kāi)發(fā)的其他潛在途徑。
炎癥小體的激活由兩個(gè)關(guān)鍵步驟介導(dǎo)：引發(fā)（priming, 通常稱(chēng)為信號(hào)1）和激活（通常稱(chēng)為信號(hào)2）。引發(fā)包括通過(guò)上調(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性來(lái)上調(diào)與炎癥小體相關(guān)的蛋白（包括炎癥小體傳感器蛋白，IL-1β和IL-18）。NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性受到許多細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外機(jī)制的高度調(diào)節(jié)。NF-kB通過(guò)IkB在胞漿中處于失活狀態(tài)。IκB的翻譯后修飾或泛素化是對(duì)細(xì)胞外刺激信號(hào)傳導(dǎo)的反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞核定位和NF-κB的激活。細(xì)菌組分通過(guò)TLR結(jié)合并通過(guò)Myd88、IRAK以及TRAF6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)激活NF-κ B轉(zhuǎn)錄活性。諸如IL-1β和TNFα之類(lèi)的細(xì)胞因子也像其他諸如S100a8/a9等之類(lèi)的DAMP一樣激活NF-κB轉(zhuǎn)錄活性。在沒(méi)有NF-κB引發(fā)的情況下，許多細(xì)胞沒(méi)有表達(dá)足夠的炎癥小體成分以用于信號(hào)2處理后的炎癥小體活化 。特別是，許多細(xì)胞在不存在信號(hào)1的情況下不表達(dá)高水平的pro-IL-1β。這會(huì)導(dǎo)致在信號(hào)2上形成ASC斑點(diǎn)，但不會(huì)伴隨分泌IL-1β。 已經(jīng)有許多抑制NF-κB活化策略的報(bào)道，但這些策略不在本綜述的范圍之內(nèi)。
在正常情況下，信號(hào)2觸發(fā)了炎癥小體傳感蛋白與炎癥小體接頭蛋白的聚集，并激活Caspase的募集。在NLRP3的情況下，信號(hào)2導(dǎo)致NLRP3與ASC的結(jié)合與caspase-1募集。 這種大的蛋白聚集在免疫熒光測(cè)定中顯示為亮點(diǎn)。Pro-Caspase-1的聚集導(dǎo)致自蛋白水解并產(chǎn)生酶活性的Caspase-1。反過(guò)來(lái)，Caspase-1切割pro-IL-1β為IL-1β，并且將gasdermin-D切割為N-末端gasdermin-D。 N端gasdermin-D形成膜孔，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和IL-1β分泌。
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