什么是纖維化？
纖維化是多數(shù)涉及組織損傷的慢性疾病的普遍特征，影響例如肝臟，腎臟，心血管，肺臟和皮膚等多個(gè)器官，通常會(huì)導(dǎo)致炎癥和器官纖維化，在不同器官纖維化過程通常會(huì)過度產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 蛋白等，并造成正常器官結(jié)構(gòu)和功能的喪失（Figure 1）(1)。
Figure 1 器官纖維化的特征
此外，纖維化情況還會(huì)出現(xiàn)在許多癌癥周圍的重要微環(huán)境中，包括胰腺癌、宮頸癌和肝細(xì)胞癌等，是癌癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，器官纖維化導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全球所有死亡人數(shù)的45% (2) ，然而目前尚沒有批準(zhǔn)的療法可以阻止或逆轉(zhuǎn)纖維化疾病，可用于纖維化疾病治療的新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)迫在眉睫。
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TGF-β與纖維化
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β) 可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的遷移、增殖和分化，影響血管生成和傷口愈合。然而TGF-β的過度激活是纖維化過程中的典型因素之一，幾乎所有纖維化疾病都是通過TGF通路介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞；而肌成纖維細(xì)胞是負(fù)責(zé)產(chǎn)生膠原蛋白和其他基質(zhì)蛋白以及導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)變形的主要細(xì)胞類型 (2)。
TGF-β 家族的三個(gè)成員（即 TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3）作為分泌肽，在體外具有相似的生物活性，然而在體內(nèi)則會(huì)引起更特異性的生物反應(yīng)。在炎癥和纖維化過程中，TGF-β1是生理修復(fù)和膠原蛋白積累過程中最重要的成員。一方面，它能強(qiáng)烈促進(jìn)上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞中膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致傷口修復(fù)和纖維化過程中ECM組織的凈積累。在另一方面，在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) TGF-β1基因的靶向破壞會(huì)導(dǎo)致特定器官的組織壞死，并造成大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到全身眾多器官，表明TGF-β是常見的過度炎癥抑制因子。因此，TGF-β被認(rèn)為是許多器官和組織炎癥性疾病的慢性階段中誘導(dǎo)纖維化程序的常見主要開關(guān)之一(1)。TGF-β 與其受體結(jié)合可以激活SMAD依賴性和非依賴性信號(hào)通路，共同調(diào)節(jié)基因表達(dá)和其他生物反應(yīng)如細(xì)胞增殖，纖維化及血管形成等 (Figure 2)。
Figure 2 免疫系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（ TGF-β）的功能
TGF-β 相關(guān)的通路涉及多種生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分比如層粘連蛋白、膠原蛋白和纖連蛋白、整合素（integrin）以及幾種降解基底膜或間質(zhì)ECM蛋白的蛋白酶。其中TGF-β1對(duì)ECM相關(guān)蛋白積累起主要調(diào)節(jié)作用，被認(rèn)為是纖維化的潛在關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；也是抗纖維化藥物的主要研究熱點(diǎn)。
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Integrin與纖維化
整合素蛋白（integrin）是緊密粘附在ECM組分上的主要受體細(xì)胞家族之一，因此靶向整聯(lián)蛋白的抑制劑被認(rèn)為可能抑制TGF-β活化。Integrin αvβ6是TGF 的重要激活劑，通過與TGF-β LAP結(jié)合和蛋白酶作用，激活潛在TGF-β（latent TGF-beta），激活TGF下游通路進(jìn)而驅(qū)動(dòng)組織纖維化過程（4）(Figure 3)。
Figure 3 integrin αvβ6是TGF 的重要激活劑
Integrin αvβ1的小分子抑制劑對(duì)其他RGD結(jié)合整聯(lián)蛋白的影響最小，可抑制原代肺和肝成纖維細(xì)胞的TGF-β活化，因此成為跨多器官系統(tǒng)抑制治療纖維化的潛在靶點(diǎn)。膠原沉積通過多種機(jī)制驅(qū)動(dòng)纖維化主要因素，Integrin αvβ1小分子抑制劑主要通過抑制膠原沉積治療纖維化疾病（Figure. 4）(2, 4)。
Figure 4 膠原沉積是通過多種機(jī)制驅(qū)動(dòng)纖維化主要因素
此外， TGF-β也是免疫抑制的重點(diǎn)通路之一，2021年3月25日，Science Immunology期刊發(fā)表了Robert I Seed，Stephen L Nishimura等人研究文章，研究發(fā)現(xiàn)在integrin αvβ8充分表達(dá)的特異性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞上的integrin αvβ8 與T細(xì)胞表面的潛在TGF-β結(jié)合，導(dǎo)致TGF-β活化和體外免疫抑制性Treg 分化，在體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞中integrin αvβ8表達(dá)與Treg富集、免疫抑制性Treg基因表達(dá)和腫瘤生長(zhǎng)增加相關(guān)。此外，integrin αvβ8抗體也可以有效抑制TGF-β通路活性(5)。因此，對(duì)于integrin αvβ8+腫瘤病人而言，靶向integrin αvβ8預(yù)防TGF-β活化將是一種更有效的方法克服Treg調(diào)節(jié)導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸(5)。
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ACROBiosystems自主開發(fā)了Integrin、TGF-β等纖維化疾病靶點(diǎn)，提供多種不同標(biāo)簽、不同亞型及物種源性供您選擇，生物活性經(jīng)SPR/BLI/ELISA/FACS等多項(xiàng)技術(shù)驗(yàn)證，助力藥物研發(fā)，幫助您縮短研發(fā)周期。
產(chǎn)品列表
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TGF β 通路相關(guān)靶點(diǎn) |
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| TGF-beta 1 | TGF-beta RII | LAP (TGF-beta 1) |
| Latent TGF-beta 1 | TGF-beta 3 | TGF-beta 2 |
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