BsAbs在實(shí)體瘤（A）和血液系統(tǒng)惡性腫瘤（B）中的作用機(jī)制示意圖
腫瘤現(xiàn)行雙抗免疫療法
CD3雙特異性抗體
CD3-雙特異性抗體（CD3-BsAbs）是癌癥免疫治療領(lǐng)域中一種新興的治療方式。CD3-BsAbs通過同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細(xì)胞上的CD3發(fā)揮作用。CD3-BsAbs將這兩種細(xì)胞類型交聯(lián)，可以形成免疫突觸，這種突觸通過促進(jìn)T細(xì)胞活化，從而分泌炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞溶解分子以殺死腫瘤細(xì)胞。
【難點(diǎn)·痛點(diǎn)】CD3與實(shí)體瘤
臨床研究表明，CD3-BsAbs在血液瘤中似乎比在實(shí)體瘤中更有效，可能歸因于CD3-BsAbs在實(shí)體瘤領(lǐng)域特有的幾項(xiàng)挑戰(zhàn)：
痛點(diǎn)1：腫瘤抗原脫靶造成毒性
CD3-BsAbs可以通過TAA臂結(jié)合到健康細(xì)胞上的相同抗原，使T細(xì)胞轉(zhuǎn)向正常組織，導(dǎo)致永久性組織破壞，產(chǎn)生靶向腫瘤外毒性。
痛點(diǎn)2：TME中低效應(yīng)細(xì)胞浸潤
在實(shí)體瘤中，T 細(xì)胞發(fā)揮功能首先需要滲透進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。TME中實(shí)體瘤因稀疏甚至沒有T細(xì)胞浸潤，阻止了CD3-BsAbs將T細(xì)胞交聯(lián)到腫瘤細(xì)胞，從而限制了治療效果。
痛點(diǎn)3：免疫抑制TME
實(shí)體瘤的TME中的多種免疫抑制細(xì)胞類型會(huì)影響效應(yīng)T細(xì)胞的質(zhì)量。此外，免疫檢查點(diǎn)會(huì)進(jìn)一步降低腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的效應(yīng)功能。
以上這些都是CD3-BsAbs現(xiàn)階段在實(shí)體瘤領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)，要解決這些問題我們需要在這些領(lǐng)域找到CD3-BsAbs的有效性和安全性之間的平衡點(diǎn)，從而擴(kuò)大CD3-BsAbs在實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療窗口。
實(shí)體瘤CD3-BsAb治療的三大障礙
【攻克】三大“黃金點(diǎn)”
黃金點(diǎn)1：毒性緩解
> 降低CD3親和力：降低CD3親和力可以維持抗腫瘤療效，同時(shí)減少全身細(xì)胞因子的釋放。
> 阻斷細(xì)胞因子釋放：阻斷細(xì)胞因子釋放如：IL-6或TNF-alpha可以減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）。
> 增加腫瘤特異性：增加腫瘤特異性的可以提高CD3-BsAbs靶向?qū)嶓w瘤的安全性。
> 階梯給藥/皮下給藥...
減輕CD3-BsAbs毒性的策略
黃金點(diǎn)2：免疫細(xì)胞浸潤
> CD3-BsAbs聯(lián)合：考慮到實(shí)體瘤內(nèi)T細(xì)胞的衰竭及有限數(shù)量，CD3-BsAbs與其他療法相結(jié)合或許可以強(qiáng)化反應(yīng)效果。臨床前研究表明，CD3-BsAbs聯(lián)合治療增加了腫瘤和免疫細(xì)胞上的PD-L1以及T細(xì)胞上的PD-1。
> 共刺激藥物：共刺激信號(hào)可以增加T細(xì)胞擴(kuò)增，從而增加效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量。臨床前模型研究表明，當(dāng)與CD3-BsAbs聯(lián)用時(shí)，抗4-1BB延長了T細(xì)胞活化并增強(qiáng)了抗腫瘤功效。
黃金點(diǎn)3：強(qiáng)化T細(xì)胞反應(yīng)質(zhì)量
> 削弱T細(xì)胞抑制信號(hào)：靶向免疫抑制細(xì)胞會(huì)耗盡免疫抑制細(xì)胞因子，從而降低T細(xì)胞的抑制信號(hào)，改善其效應(yīng)器功能。
> 觸發(fā)T細(xì)胞上的刺激性受體：CD3-BsAbs與共刺激抗體的組合已成功用于小鼠的多種腫瘤模型中。如：CD3xPSMA、雙抗與共刺激激動(dòng)劑4-1BB Ab的組合強(qiáng)化了抗腫瘤功效，提高了攜帶實(shí)體腫瘤小鼠的存活率。
腫瘤根除與T細(xì)胞激活程度的相關(guān)性示意圖
雖然CD3-BsAbs在實(shí)體瘤領(lǐng)域存在難點(diǎn)及痛點(diǎn)，但前述策略表明有很多前瞻性的策略組合方法可以形成突破，或?yàn)镃D3-BsAbs在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域帶來更多的可能。
ACROBiosystems百普賽斯優(yōu)化開發(fā)了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列產(chǎn)品，經(jīng)非還原電泳和MALS技術(shù)嚴(yán)格確認(rèn)為1:1異源二聚體，在抗體藥物的開發(fā)和篩選、抗體藥物的鑒定和質(zhì)控、以及臨床血藥濃度分析等不同的應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，經(jīng)雙特異性臨床抗體驗(yàn)證，符合藥物開發(fā)要求，可加速雙抗藥物的開發(fā)進(jìn)程。
| CD3E & CD3D | CD3 epsilon | CD3 gamma |
| CD3E & CD3G | CD3 delta |
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CD3系列蛋白—針對(duì)藥物各應(yīng)用場景開發(fā)
應(yīng)用場景1：抗體藥物開發(fā)和篩選
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).
應(yīng)用場景2：抗體藥物鑒定和質(zhì)控
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
應(yīng)用場景3：臨床血藥濃度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).
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參考文獻(xiàn)
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