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熱門靶點(diǎn)Claudin 18.2已經(jīng)在多個研究中被證明在胃癌、胰腺癌等治療中具有極大的潛力，藥物研發(fā)領(lǐng)域也有單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多個類型的在研產(chǎn)品，為了更精準(zhǔn)的篩選獲益人群，開發(fā)Claudin 18.2的伴隨診斷也成為相關(guān)藥企和診斷企業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。在Claudin18.2檢測方法和伴隨診斷的開發(fā)中，抗體的選擇值得進(jìn)行深入討論，比如針對Claudin還是特異針對Claudin 18.2？本文將在介紹Claudin 18.2靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上就抗體的選擇做一些探討。

Claudin 18是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成員，其特有的蛋白結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)使其成為極具潛力的成藥靶點(diǎn)。Claudin18包含兩個異構(gòu)體：Claudin 18.1和Claudin 18.2。Claudin 18.1主要在肺部表達(dá)，而Claudin 18.2主要在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)，Claudin蛋白是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，是四次跨膜蛋白，包括四個跨膜結(jié)構(gòu)（TM1-4）、細(xì)胞內(nèi)N端和C末端以及兩個細(xì)胞外環(huán)（ECL1和ECL2）。這種結(jié)構(gòu)使得Claudin蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

Claudin 18.2是研究最為清楚的Claudin家族蛋白。在正常組織中，Claudin18.2的表達(dá)具有高度組織特異性，僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，而正常組織中的單克隆抗體基本上檢測不到。但是，惡性腫瘤的發(fā)生會導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的 Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點(diǎn)。因此，理論上在胃癌（70%-80%），針對 Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。此外，在胰腺癌（60％）、食道癌（30％）中也經(jīng)常觀察到異常激活的 Claudin18.2。這也意味著，Claudin18.2蛋白能夠成為被精準(zhǔn)打擊的對象。因此，針對Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。這在腫瘤靶向治療領(lǐng)域極為理想，使得Claudin 18.2成為極具潛力的成藥靶點(diǎn)。

Claudin 18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點(diǎn)，眾多創(chuàng)新藥企爭相布局，成為必爭之靶點(diǎn)高地。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)外已有20多家藥企布局了Claudin 18.2靶向藥物的臨床開發(fā)，包括Claudin 18.2單抗、雙抗、ADC和CAR-T等藥物。由于其在特定腫瘤組織中的高選擇性和穩(wěn)定表達(dá)，靶向Claudin 18.2的候選藥物已然成為繼HER-2靶向藥物之后胃癌治療的潛力替代方案。

Claudin 18.2藥物開發(fā)信息

★ 特異性強(qiáng)：無交叉反應(yīng)性，可精準(zhǔn)區(qū)分Claudin18.1和Claudin18.2；

★ 定位準(zhǔn)確：膜染色定位清晰準(zhǔn)確，無非特異性染色；

★ 靈敏度高：染色強(qiáng)度好，染色強(qiáng)弱梯度容易區(qū)分；

★ 驗(yàn)證充分：胃癌，賁門癌，胰腺癌，結(jié)直腸癌適應(yīng)癥臨床樣本充分驗(yàn)證；

★ 自主產(chǎn)權(quán)：產(chǎn)品全國產(chǎn)化，穩(wěn)定供應(yīng)、授權(quán)靈活；

★ 服務(wù)支持：輔助驗(yàn)證服務(wù)，加速臨床試驗(yàn)分析方法建立、試劑開發(fā)及轉(zhuǎn)化注冊服務(wù)。

Claudin 18.2免疫組化抗體

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Claudin 18.1，Claudin 18.2蛋白產(chǎn)品

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精準(zhǔn)篩選獲益人群是Claudin18.2藥物臨床成功的關(guān)鍵：對參加臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)行Claudin18.2入組檢測，并同步進(jìn)行伴隨診斷開發(fā)，是Claudin18.2藥物臨床試驗(yàn)中不可或缺的一環(huán)。目前，靶向Claudin 18.2的單抗、雙抗，ADC和CAR-T療法均以免疫組化檢測（IHC）篩查腫瘤Claudin 18.2 陽性/高表達(dá)患者為基礎(chǔ)。但是目前針對Claudin 18.2的檢測方法并未統(tǒng)一，因Claudin18.2在胃癌組織中存在異質(zhì)性表達(dá)，免疫組化檢測需要增加染色、判讀切片的數(shù)量，也對抗體質(zhì)量提出了更高要求。

? Claudin 18 or Claudin 18.2

Claudin 18有兩個異構(gòu)體：Claudin 18.1和Claudin 18.2，蛋白序列高度同源，結(jié)構(gòu)極其相似，僅在N端和第一個細(xì)胞外環(huán)（ECL1）部分約80個氨基酸殘基（第一外顯子）的序列中存在少量差異正常情況下，Claudin-18.1表達(dá)僅限于肺部，而Claudin-18.2的表達(dá)僅限于胃，診斷試劑能夠精準(zhǔn)的區(qū)分Claudin 18.1和Claudin 18.2是一個重要的指標(biāo)。根據(jù)Claudin 18.2抗體免疫組織化學(xué)交叉反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，Claudin 18.2抗體與Claudin 18.1蛋白無任何交叉反應(yīng)性染色結(jié)果，可證明其擁有良好的特異性。

交叉反應(yīng)性示例

靶向Claudin 18.2藥物所匹配的檢測需要能夠特異性識別Claudin 18.2，才能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩選用藥人群，并支持藥物療效的判斷。

? 適應(yīng)癥腫瘤組織Claudin 18.2表達(dá)

相關(guān)研究表明，Claudin18.2可在胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常表達(dá)。作為實(shí)體瘤泛癌種靶向Claudine18.2的藥物，相匹配的檢測抗體也可在多癌種特異性染色，這樣才能夠篩選適應(yīng)癥患者入組，藥物加速獲批。

適應(yīng)癥腫瘤組織樣本染色示例

? 適應(yīng)癥腫瘤組織Claudin 18.2染色標(biāo)準(zhǔn)

藥物臨床試驗(yàn)階段，檢測靈敏度高更有利于探索性階段入組患者；染色強(qiáng)弱梯度較好，能夠就cutoff進(jìn)行充分探索。因此相應(yīng)的抗體應(yīng)具有效價(jià)高，膜染色定位清晰準(zhǔn)確，染色強(qiáng)度好，染色強(qiáng)度梯度容易區(qū)分等性能。

? ACRO抗體與Competitor A產(chǎn)品的抗體效價(jià)對比，第一排為 ACRO 產(chǎn)品數(shù)據(jù)，第二排為 Competitor A 產(chǎn)品數(shù)據(jù)。

對比結(jié)果：如上圖所示，上面第一張圖顯示ACRO免疫組化抗體染**況，下面的兩張圖為Competitor A染**況。通過對Claudin18.2正常胃組織染色，ACRO效價(jià)1:1000與Competitor A效價(jià)1:200著色強(qiáng)度相近。

? ACRO與Competitor A的染色強(qiáng)度對比，第一排為 ACRO 產(chǎn)品數(shù)據(jù)，第二、三排為 Competitor A產(chǎn)品數(shù)據(jù)。

對比結(jié)果：如上圖所示，對Claudin18.2胃癌組織染色，在稀釋倍數(shù)明顯高于Competitor A情況下，ACRO抗體產(chǎn)品的染色強(qiáng)度強(qiáng)于Competitor A。

? 適用平臺驗(yàn)證數(shù)據(jù)

使用 Claudin-18.2一抗在Leica BOND-III和Dako link 48平臺分別染色。

使用Claudin-18.2一抗染色人正常胃組織樣本，陽性細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞膜特異性陽性著色（染色強(qiáng)度≥1），無非特異性著色（染色強(qiáng)度＜1），無背景染色（染色強(qiáng)度＜1 ），不同平臺的染色結(jié)果表明本產(chǎn)品適用性強(qiáng)，可靈活運(yùn)用于多種檢測平臺，滿足更多臨床和科研需求。

除Claudin 18.2免疫組化抗體外，ACROBiosystems還針對其他靶點(diǎn)推出了由ACRODiagnostic百斯醫(yī)學(xué)病理平臺驗(yàn)證的免疫組化抗體產(chǎn)品。

ACRO免疫組化抗體

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ACROBiosystems百普賽斯全面助力組化驗(yàn)證及試劑盒開發(fā)需求，免疫組化抗體產(chǎn)品均通過充分方法學(xué)驗(yàn)證和試劑盒性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，整個生產(chǎn)流程全國產(chǎn)化，可穩(wěn)定供應(yīng)產(chǎn)品且靈活授權(quán)，并配以服務(wù)支持，全方位滿足您的免疫組化驗(yàn)證及免疫組化試劑盒開發(fā)等應(yīng)用需求！

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