從機制革新到臨床破冰，免疫治療正迎來多重突破。研究人員通過為靶向GPC3的CAR-T細胞裝備IL-15“續航引擎”，成功增強其在肝癌中的擴增與殺傷能力，使其從“一次性”效應細胞蛻變為長期駐留的“活體藥物”。與此同時，精準設計理念正不斷拓展治療疆域：低親和力CAR設計為胃癌Claudin 18.2靶向治療拓寬安全窗口；GPRC5D”新靶點”為骨髓瘤患者帶來新希望；IL-15融合蛋白在膀胱癌中展現單藥潛力。在自身免疫疾病領域，從源頭干預的IL-11單抗、精準靶向CD20的療法，以及能夠進行免疫重編程的Treg偏好型IL-2變體，這些突破生動詮釋了機制創新如何持續推動臨床邊界的拓展。
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CAR-T療法在血液腫瘤中成效顯著，卻在實體瘤治療中面臨T細胞存活與擴增不足的挑戰。近期一項針對GPC3的I期臨床研究帶來重要突破：通過使CAR-T細胞共表達IL-15，研究人員成功構建出具備自主“續航引擎”的T細胞。該設計顯著增強了CAR-T在腫瘤微環境中的擴增能力、存活率及細胞毒性，使其從“一次性”效應細胞轉變為能夠長期駐留并持續攻擊腫瘤的“活體藥物”。這一策略或為GPC3陽性肝癌及其他實體瘤的治療開辟新路徑。
Claudin 18.2作為胃癌治療的重要靶點，因其在正常胃組織中共表達而存在嚴重on-target/off-tumor的毒性風險。2025年11月，Eric L. Smith團隊在《Nature Communications》發表研究，通過結構生物學引導的蛋白質工程，開發出全人源、僅包含重鏈的低親和力CAR。該設計在臨床前模型中實現了對腫瘤細胞的有效清除，同時顯著降低了對正常胃組織的損傷，成功拓寬治療窗口，為實體瘤靶向免疫治療提供了兼顧效力與安全性的新型設計范式。
使用靶向Claudin18.2的CT041-scFv CAR-T細胞治療會引起“on-target/off-tumor”毒性
在多發性骨髓瘤的治療戰場上，繼BCMA等靶點之后，誰將成為下一個明星？賽諾菲的SAR446523或給出答案：GPRC5D。賽諾菲開發的全球首款GPRC5D靶向單抗SAR446523已于2025年10月在國內獲批臨床。該靶點具有腫瘤特異性高、正常組織分布極少的特點，預示良好安全性。經工程化改造的抗體可有效激活免疫效應細胞，通過ADCC作用精準清除腫瘤細胞，或為多線治療失敗的復發/難治性骨髓瘤患者提供新的治療選擇。
復發/難治性多發性骨髓瘤的GPRC5D靶向治療
在膀胱癌免疫治療領域，復融生物研發的IL-15/IL-15Rα融合蛋白FL115顯示出卓越潛力。其II期臨床已于2025年10月完成首例患者給藥。I期數據顯示，在推薦劑量下，FL115單藥即可誘導多數患者產生持續緩解，部分患者緩解持續時間超過9個月，療效數據優于同類已上市藥物。機制研究表明，FL115可持久且顯著擴增外周NK及CD8+ T細胞，展現出“best-in-class”的免疫激活特性，或為實體瘤免疫治療再添利器。
針對病理性瘢痕缺乏有效藥物的臨床困境，邁威生物開發的IL-11單抗9MW3811已于2025年11月獲批開展II期臨床，成為該領域全球首個進入臨床階段的IL-11靶向療法。與傳統對癥治療不同，該藥物直接靶向纖維化核心信號通路——IL-11，通過高親和力中和作用，從源頭抑制成纖維細胞異常活化及膠原過度沉積。其長半衰期特性（超過1個月）更適于慢性病管理，該創新靶點潛力已獲國際認可，被谷歌旗下的抗衰老公司Calico公司引進，未來有望拓展至特發性肺纖維化等疾病領域。
2025年11月3日，羅氏宣布其抗CD20抗體Gazyva在成人系統性紅斑狼瘡（SLE）的III期ALLEGORY研究中取得統計學和臨床意義上的雙重成功。若獲批，Gazyva將成為首個在SLE III期研究中驗證有效的B細胞直接靶向CD20療法。該藥物通過選擇性耗竭特定致病性B細胞亞群，深度調控自身免疫應答，為現有治療應答不佳的患者提供了全新的疾病控制策略，標志著SLE治療進入精準免疫靶向新時代。
Gazyva及其作用機理
先聲藥業開發的SIM0278是一種經精密設計的Treg偏好型IL-2突變融合蛋白，其中重度特應性皮炎（AD）的II期臨床已于2025年11月完成首例患者給藥。通過定點突變技術，SIM0278顯著降低對促炎效應T細胞的激活，同時保留對調節性T細胞的高親和力，從而實現免疫平衡的精準重塑。這種“抑炎揚調節”的設計理念，為AD及其他自身免疫性疾病提供了從機制上恢復免疫耐受的新途徑。
?? Claudin 18.2蛋白：高生物活性經FACS驗證
2e5 of Anti-Claudin18.2 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1 μg/mL Biotinylated Human Claudin-18.2 Protein, His,Avitag™&Flag Tag (Nanodisc) (Cat. No. CL2-H85D4) and isotype control protein respectively, washed and then followed by PE-SA and analyzed with FACS (QC tested).
?? IL-15R alpha蛋白：高生物活性經ELISA驗證
Immobilized Human IL-15, premium grade (Cat. No. IL5-H4117) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human IL-15 R alpha, Fc,Avitag (Cat. No. ILA-H82F4) with a linear range of 2-39 ng/mL (QC tested).
?? GPRC5D蛋白：親和力經SPR驗證
Anti-GPRC5D Antibody, Human IgG4 captured on Protein A Chip can bind Human GPRC5D Full Length Protein, Flag,His Tag (Cat. No. GPD-H52D5) with an affinity constant of 57.7 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).
?? IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG蛋白：親和力經SPR驗證
Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, His Tag&Twin Strep Tag (Cat. No. ILG-H52W9) captured on CM5 chip via anti-His antibody can bind Human IL-2, Tag Free with an affinity constant of 56.9 pM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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參考資料
1. Heczey A, Steffin D, Ghatwai N, et al. Interleukin-15-armored GPC3-CAR T cells for patients with solid cancers[J]. Research Square, 2024: rs. 3. rs-4103623. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-4103623/v1
2. Carstens E J, Takahashi K, Sakamoto N, et al. Modeling and addressing on-target/off-tumor toxicity of claudin 18.2 targeted immunotherapies[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 9651. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65148-6
3. Yan S, Ming X, Zheng R, et al. Application of GPRC5D Targeting Therapy in Relapsed Refractory Multiple Myeloma[J]. Cancer Medicine, 2025, 14(6): e70764. https://doi.org/10.1002/cam4.70764
4. https://www.ucir.org/immunotherapy-drugs/obinutuzumab
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