#藥效VS毒性
CD40是一種免疫共刺激分子，是激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）和其他先天免疫細(xì)胞的關(guān)鍵。它在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。目前針對(duì)CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑）CD40激動(dòng)劑抗體在腫瘤領(lǐng)域。CD40激動(dòng)劑能通過(guò)兩種不同的機(jī)制來(lái)觸發(fā)抗腫瘤作用：1）是通過(guò)作用于先天性免疫反應(yīng)過(guò)程中的DC細(xì)胞等，繼而激活后續(xù)免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤；2）是直接通過(guò)ADCC作用，對(duì)部分高表達(dá)CD40抗原的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮直接殺傷作用。因?yàn)樽饔脵C(jī)制較為明確，CD40成為抗體藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向，盡管已經(jīng)進(jìn)入臨床研究20多年，CD40靶點(diǎn)的前途卻不明朗，進(jìn)展最快的只處于Ⅱ期臨床。究其原因，是因?yàn)槊庖呒?dòng)劑需要“踩油門(mén)”來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)作用。若油門(mén)踩得太猛，易出現(xiàn)誤傷，但踩得太輕則有可能發(fā)揮不出效果。免疫激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，還需要考慮二者的結(jié)合力、是否完全阻斷天然配體與受體結(jié)合、受體占有率等多種因素。
CD40激動(dòng)劑的研發(fā)就像一個(gè)蹺蹺板，左邊是藥效，右邊是毒性，如何維持蹺蹺板的平衡是科學(xué)家一直在探索的問(wèn)題?？茖W(xué)家在不同的治療方式不同的適應(yīng)癥方面做了諸多努力。
圖1：CD40/CD40L信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的影響
★ ADC-1013
ADC-1013（也稱(chēng)為mitazalimab）是強(qiáng)生和Alligator合作開(kāi)發(fā)的全人源IgG1激動(dòng)性CD40抗體.論上，ADC-1013對(duì)CD40的激活能使DC細(xì)胞有效刺激免疫反應(yīng)的武器T細(xì)胞，允許免疫系統(tǒng)選擇性攻擊癌癥。ADC-1013旨在改善與CD40的結(jié)合，從而能夠以較低劑量進(jìn)行瘤內(nèi)給藥，以減少繼發(fā)于CD40激動(dòng)的不良事件，但是效果并不理想。在2019年ASCO年會(huì)上，Alligator公布了ADC-1013臨床一期研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)，在納入研究的95例實(shí)體瘤患者中，僅在一例腎細(xì)胞癌患者中觀察到了部分緩解。2019年7月，強(qiáng)生退還了ADC-1013的權(quán)益。
★ YH008
YH008為全球第一個(gè)PD-1/CD40雙抗，與人PD-1和CD40有高度親和力，F(xiàn)c則引入LALA突變?nèi)コ薋ceffector效應(yīng)。YH008的分子設(shè)計(jì)效果為PD-1依賴(lài)性的CD40激活，從而改善了安全性并提高了療效。
圖2：百奧賽圖公布雙抗藥物YH008數(shù)據(jù)
2022年AACR會(huì)議上，百奧賽圖公布了YH008的臨床前數(shù)據(jù)，體內(nèi)研究表明YH008的設(shè)計(jì)達(dá)到了PD-1靶點(diǎn)和CD40靶點(diǎn)的協(xié)同治療效應(yīng)。
CD40單藥抗體的臨床活性并不算高，CD40單藥可能很難殺出重圍。目前的臨床證據(jù)主要指向服藥后CD4+/CD8+T細(xì)胞的PD-1陽(yáng)性率增加。因此，探索聯(lián)合治療也許會(huì)成為一條可行的路。
★Sotigalimab聯(lián)合Opdivo
2020年12月，Apexigen先是終止了Sotigalimab聯(lián)合O藥治療NSCLC和黑色素瘤的臨床試驗(yàn)。2021年5月，Apexigen在2021ASCO上公布了Sotigalimab聯(lián)合O藥及化療用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，試驗(yàn)同樣以失敗告終。數(shù)據(jù)顯示，在O藥聯(lián)合化療的實(shí)驗(yàn)組中，患者一年總生存率為57.7%，中位總生存期為16.7個(gè)月，客觀緩解率為50%；而Sotigalimab聯(lián)合O藥及化療的實(shí)驗(yàn)組中，患者一年總生存率為41.3%，中位總生存期為11.4個(gè)月，客觀緩解率只有33%。Sotigalimab聯(lián)合PD-1抑制劑與化療的效果不及PD-1抑制劑聯(lián)合化療的效果，添加PD-1抑制劑（O藥）反而降低了生存獲益。
圖3：sotigalimab相關(guān)數(shù)據(jù)
★ SEA-CD40聯(lián)合Keytruda及化療
2022年，Seagen在ASCOGI上公布了利用其專(zhuān)有的糖工程化抗體（SEA）技術(shù)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)靶向CD40的新型非巖藻糖基化單克隆受體激動(dòng)劑抗體SEA-CD40聯(lián)合化療及Keytruda治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，SEA-CD40可靶向激活CD40信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示對(duì)61例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性PDAC患者，總體（n=61）cORR為44%，mPFS為7.2個(gè)月（95%CI:5.6-9.0）、mOS為15.0個(gè)月（95%CI:7.8-19.9），結(jié)果令人鼓舞。但是由于缺乏對(duì)照，不能排斥令人欣喜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否主要?dú)w功于Keytruda及化療。
圖4：SEA-CD40作用機(jī)制
★ YH003聯(lián)合Toripalimab
★ ABBV-927單藥或聯(lián)合抗PD-1和抗OX40抗體
艾伯維的ABBV-927是一種抗CD40/Mesothelin的雙特異性抗體，正在開(kāi)展Ⅱ期試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性黑色素癌和胰腺癌，作為單藥治療或聯(lián)合其他免疫療法(抗PD-1和抗OX40抗體)。
同樣由艾伯維開(kāi)發(fā)的靶向CD40/Mesothelin的雙抗ABBV-428，設(shè)計(jì)用于腫瘤微環(huán)境依賴(lài)的CD40激活，具有有限的全身毒性。ABBV-428的受體占有率達(dá)到90%以上（0.8mpk），R2PD為3.6mpk，安全性十分優(yōu)異，但有效性方面不盡人意，目前該藥已停止開(kāi)發(fā)。★ GEN1042單藥或聯(lián)合Keytruda
Genmab與BioNTech共同開(kāi)發(fā)的DuoBody-CD40x4-1BB（GEN1042）是靶向CD40和4-1BB的潛在First-in-Class雙抗，涉及非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌。一項(xiàng)針對(duì)DuoBody-PD-L1x4-1BB的1/2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估該藥用于多種實(shí)體瘤患者的安全性與療效，DLT為肝毒性，觀察到相關(guān)藥效學(xué)指標(biāo)，展示出初步抗腫瘤活性。此外，包括與Keytruda的聯(lián)合治療方案也在進(jìn)行中。其他的研發(fā)項(xiàng)目正在進(jìn)行中，如禮進(jìn)生物自主開(kāi)發(fā)的靶向B7H3/CD40雙特異性抗體LVGN5596，用于腫瘤免疫治療，現(xiàn)處于一期臨床試驗(yàn)階段。此外，禮進(jìn)生物更是部署了PD-1+4-1BB+CD40+VEGF+環(huán)磷酰胺五連療法。 小結(jié)在與PD-(L)1聯(lián)用過(guò)程中，有一些效果是挺不錯(cuò)的，有些效果卻差強(qiáng)人意，受限很大一部分的原因在于CD40激動(dòng)劑的治療窗口太窄；另一個(gè)可能的原因是PD-1是誘導(dǎo)型表達(dá)，當(dāng)血液中的T細(xì)胞被激活，PD-1抗體在血液中暴露量過(guò)多，減少了腫瘤中的暴露量。使其療效大打折扣。需要更多的臨床前研究來(lái)進(jìn)一步確定這些藥物組合的作用機(jī)制，并改進(jìn)藥物和方案的劑量和順序。相信不久的將來(lái)會(huì)產(chǎn)生更多令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，提高治療效果，并拓寬更多癌癥患者的治療選擇。
ACROBiosystems從靶點(diǎn)蛋白開(kāi)始，致力于更好的生物醫(yī)藥，已針對(duì)激動(dòng)型抗體多種熱門(mén)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)了優(yōu)化了一系列高純度、不同種屬、不同標(biāo)簽、天然聚體結(jié)構(gòu)經(jīng)MALS驗(yàn)證、高生物活性經(jīng)ELISA/SPR/BLI/Cell based assay等驗(yàn)證的產(chǎn)品，適用于免疫、抗體篩選、細(xì)胞活性檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)。
CD40Ligand（activetrimer）產(chǎn)品列表
驗(yàn)證數(shù)據(jù)
★CD40 Ligand三聚體結(jié)構(gòu)經(jīng)MALS驗(yàn)證
Thepurity of Human CD40 Ligand, Fc Tag (active trimer) (MALS verified)(Cat. No. CDL-H5269)is more than 90% in HP-SEC, and the molecular weight of this proteinis around 160-180 kDa verified by SEC-MALS.
★高生物活性經(jīng)ELISA/SPR/BLI/Cell based assay驗(yàn)證
>>>ELISA
Immobilized Human CD40, His Tag (Cat. No. CD0-H5228) at 1 μg/mL (100 μL/well)can bind Human CD40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. CDL-H5267) with a linearrange of 0.2-8 ng/mL (QC tested).
>>>BLI
Loaded Human CD40, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, canbind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) with anaffinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBioOctet Red96e) (Routinely tested).
>>>Cell based assay
HumanCD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) stimulates secretionof IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 18.76-19.45ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL?4(Routinely tested).
Neutralization assay shows that the cytokine secretion effect of Human CD40 Ligand,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) was inhibited by increasingconcentration of anti-CD40L mAb. The concentration of CD40L used is100 ng/mL. The EC50 is 0.215 μg/mL (Routinely tested).
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