生物醫(yī)藥是一個(gè)具有巨大社會(huì)價(jià)值，并持續(xù)穩(wěn)定增長的行業(yè)，但同時(shí)該領(lǐng)域也充滿了挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)。在傳統(tǒng)模式下，藥物研發(fā)通常會(huì)面臨“三個(gè)10”的困境：即一款創(chuàng)新藥物研發(fā)周期往往超過10年，投資超過10億美元，成功率不到10%。
資料來源：塔夫茨(Tufts)藥物開發(fā)研究中心數(shù)據(jù)
在這樣的背景下，AI制藥（AI-driven Drug Discovery）正在成為突破瓶頸的新引擎。AI制藥，是指將機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)等人工智能技術(shù)應(yīng)用于制藥全流程，幫助企業(yè)提升研發(fā)效率與成功率，顯著降低成本。其核心在于通過機(jī)器的自主學(xué)習(xí)，從海量數(shù)據(jù)中歸納出超越傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)規(guī)律，并將其應(yīng)用到藥物研發(fā)的各個(gè)階段：早期靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物虛擬篩選與優(yōu)化（包括活性、毒性等關(guān)鍵性質(zhì)預(yù)測(cè)），到臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者招募及老藥新用等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。借助AI技術(shù)，制藥企業(yè)能夠以更低成本、更高通量地處理化合物與靶點(diǎn)，有望將藥物發(fā)現(xiàn)與臨床前研究時(shí)間縮短近40%，并大幅縮短臨床試驗(yàn)階段的時(shí)間。
AI制藥的“雙擎”：CADD與AIDD
在AI制藥的藥物研發(fā)過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）與人工智能藥物發(fā)現(xiàn)（AIDD）是兩大重要支柱。CADD主要基于物理計(jì)算方法，如分子對(duì)接、自由能微擾等，通過優(yōu)化力場(chǎng)與采樣算法，提升虛擬篩選的精度與效率，其核心在于模擬分子間相互作用，從而提高靶點(diǎn)識(shí)別與化合物優(yōu)化的成功率。而AIDD則側(cè)重于利用機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)技術(shù)，從大數(shù)據(jù)中挖掘隱藏規(guī)律，實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子生成與性質(zhì)優(yōu)化，尤其擅長處理復(fù)雜的數(shù)據(jù)關(guān)系，加速靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與化合物設(shè)計(jì)，但其效果高度依賴數(shù)據(jù)質(zhì)量與算法可靠性。兩者在實(shí)踐中協(xié)同互補(bǔ)：CADD提供堅(jiān)實(shí)的物理解釋性，AIDD則拓展了藥物探索的化學(xué)空間，它們共同構(gòu)成了AI制藥的核心工作流程，如下圖所示：
圖1.(A)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)的一般工作流程。(B)基于深度學(xué)習(xí)架構(gòu)的分子生成。
AI驅(qū)動(dòng)：干濕結(jié)合的研發(fā)革新
“干濕結(jié)合”，也就是“干實(shí)驗(yàn)”（計(jì)算實(shí)驗(yàn)）和“濕實(shí)驗(yàn)”（傳統(tǒng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)）的結(jié)合。具體而言，“干實(shí)驗(yàn)”可以對(duì)“濕實(shí)驗(yàn)”現(xiàn)有的結(jié)論做驗(yàn)證和補(bǔ)充，還能進(jìn)行“濕實(shí)驗(yàn)”做不了的或者是需要花很多時(shí)間、人力去做的研究。比如，在科學(xué)家對(duì)新冠病毒奧密克戎株的研究中，若在“濕實(shí)驗(yàn)”實(shí)驗(yàn)室里一個(gè)個(gè)去分析突變位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的變化，可能需要數(shù)月時(shí)間。而使用計(jì)算的手段來模擬這種突變?cè)斐傻挠绊?，可能只需要一周到兩周的時(shí)間。另外，“濕實(shí)驗(yàn)”在前期很多時(shí)候都是探索性質(zhì)的，甚至在研究方向上是非常迷茫的。這時(shí)“干實(shí)驗(yàn)”可以在一定程度上引導(dǎo)“濕實(shí)驗(yàn)”的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，幫助其找到一個(gè)更容易成功的方法。
AI驅(qū)動(dòng)的“干濕結(jié)合”（即計(jì)算實(shí)驗(yàn)與傳統(tǒng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合）模式已展現(xiàn)出巨大潛力。例如，2021年12月，微軟亞洲研究院與清華大學(xué)王新泉教授、張林琦教授團(tuán)隊(duì)合作，在揭示奧密克戎變異株強(qiáng)傳染性機(jī)理方面取得突破，相關(guān)論文《Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies》已發(fā)表于頂級(jí)期刊《Cell Research》。
該研究首次綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)與計(jì)算生物學(xué)，從動(dòng)態(tài)視角提出了新冠病毒奧密克戎株的感染機(jī)制。具體而言，“干實(shí)驗(yàn)”不僅能驗(yàn)證和補(bǔ)充“濕實(shí)驗(yàn)”的結(jié)論；還能高效完成一些傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)難以實(shí)現(xiàn)或耗時(shí)極長的研究（如快速模擬突變位點(diǎn)的影響），并在“濕實(shí)驗(yàn)”前期為其提供方向性指導(dǎo)。
這種“干濕結(jié)合”的強(qiáng)大效力，已在多項(xiàng)抗病毒藥物研發(fā)實(shí)踐中得到驗(yàn)證：
實(shí)例一：新冠疫情期間，英矽智能利用其AI平臺(tái)發(fā)現(xiàn)了靶向新冠病毒主蛋白酶（3CL）的口服抑制劑。
實(shí)例二：首個(gè)獲美國FDA批準(zhǔn)的新冠口服藥——輝瑞的奈瑪特韋/利托那韋組合，其發(fā)現(xiàn)過程得到了“MareNostrum 4”超級(jí)計(jì)算機(jī)AI算法的輔助。
實(shí)例三：由Atomwise公司與多倫多大學(xué)研究人員合作開發(fā)的廣譜抗病毒藥物加利地韋（Galidesivir），通過AI系統(tǒng)篩選了數(shù)百萬種化合物，目前正作為COVID-19潛在治療藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
在AI制藥通過計(jì)算模型加速候選化合物發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，高效可靠的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證體系成為將算法預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為實(shí)際成果的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。迪福潤絲生物建立的特色藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)，正是連接計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的橋梁，為AI制藥提供了可靠的"濕實(shí)驗(yàn)"支撐。
迪福潤絲藥效評(píng)價(jià)體系與AI制藥的深度融合
1.蛋白酶抑制劑篩選系統(tǒng)：AI化合物活性的高效驗(yàn)證平臺(tái)?
迪福潤絲自主研發(fā)的蛋白酶抑制劑篩選系統(tǒng)，為AI生成的候選化合物提供了快速、可靠的活性驗(yàn)證方案。該系統(tǒng)不僅能進(jìn)行初步藥物篩選，還能定量分析候選藥物的劑量-反應(yīng)關(guān)系，計(jì)算IC50值。
以新冠病毒3CL主要蛋白酶為例，通過對(duì)比活病毒檢測(cè)方法與DIFF檢測(cè)試劑盒對(duì)同一COVID-19蛋白酶抑制劑GC376的檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩種方法得出的IC50值非常接近。
圖3. 蛋白酶抑制劑篩選系統(tǒng)IC50測(cè)定結(jié)果與真病毒檢測(cè)結(jié)果對(duì)比
這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了該系統(tǒng)在模擬真實(shí)病毒感染環(huán)境以評(píng)估藥物療效方面的可靠性，為AI虛擬篩選結(jié)果提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基礎(chǔ)。
2.熒光報(bào)告技術(shù)：直觀呈現(xiàn)AI藥物設(shè)計(jì)效果?
迪福潤絲生物的蛋白酶抑制劑檢測(cè)系統(tǒng)基于綠色熒光蛋白（GFP）衍生蛋白的熒光報(bào)告技術(shù)，其核心優(yōu)勢(shì)在于熒光強(qiáng)度與藥物有效濃度呈正相關(guān)。這一特性使得AI設(shè)計(jì)的化合物活性能夠通過肉眼直接觀察熒光變化進(jìn)行初步判斷。當(dāng)GC376濃度從1μM增至10μM時(shí)，熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，直觀顯示了藥物效應(yīng)的劑量依賴性，為AI算法的優(yōu)化提供了即時(shí)、可視化的反饋。
圖4. 蛋白酶抑制劑篩選系統(tǒng)的熒光強(qiáng)度與有效藥物濃度呈正相關(guān)
3. 假病毒模型：安全高效的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)體系
1）攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)
迪福潤絲采用自主構(gòu)建的VSV載體新冠假病毒進(jìn)行疾病動(dòng)物模型研究。通過對(duì)比DIFF新冠假病毒與SARS-CoV-2真病毒感染小鼠模型的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)兩者在體重變化和生存率方面具有高度一致性。這種在BSL-2條件下即可進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)體系，為AI預(yù)測(cè)的候選藥物提供了安全、高效的體內(nèi)驗(yàn)證環(huán)境，顯著降低了研發(fā)門檻和時(shí)間成本。
新冠(SARS-CoV-2)真病毒感染模型（小鼠體重變化）
DIFF 新冠假病毒感染模型（小鼠體重變化）
新冠(SARS-CoV-2)真病毒感染模型（小鼠生存率）
DIFF 新冠假病毒感染模型（小鼠生存率）
組圖5. DIFF新冠假病毒的有效性對(duì)比
2）血清中和抗體檢測(cè)
基于假病毒的中和抗體檢測(cè)平臺(tái)，通過eGFP或Luciferase報(bào)告基因的表達(dá)水平，靈敏地反映樣品中和抗體的水平。該平臺(tái)適用于高通量篩選，為AI設(shè)計(jì)的疫苗候選分子提供了快速、定量的效果評(píng)估方案。
圖6.DIFF新冠假病毒（eGFP報(bào)告基因）血清中和抗體檢測(cè)案例
迪福潤絲創(chuàng)新藥效評(píng)價(jià)體系與AI制藥深度協(xié)同，構(gòu)建了獨(dú)特的"干濕閉環(huán)"研發(fā)模式。通過整合高通量活性篩選與高仿生假病毒模型，為AI生成的候選化合物提供全鏈條實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證支持。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)反饋至AI系統(tǒng)，形成"計(jì)算-驗(yàn)證-優(yōu)化"的智能迭代循環(huán)，顯著加速臨床前研究進(jìn)程。這一創(chuàng)新模式成功破解了傳統(tǒng)研發(fā)高成本、長周期的困境，為創(chuàng)新療法早日惠及患者提供關(guān)鍵助力。
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