糖尿病是全球發(fā)病率增長(zhǎng)最快的一種疾病，預(yù)計(jì)到2045年約6.93億成年人會(huì)罹患該病。2型糖尿病（T2DM）是最常見的一種糖尿病，近幾十年來該病的發(fā)病率迅速攀升，占所有糖尿病患者的90%～95%，且已成為21世紀(jì)全球公共衛(wèi)生重點(diǎn)關(guān)注的問題。現(xiàn)有研究指出，GCGR是治療T2DM的重要藥物靶點(diǎn)，阻斷GCGR激活從而抑制胰高血糖素誘導(dǎo)的肝糖輸出，是控制T2DM患者肝糖生成異常的有效途徑。因此，靶向GCGR是治療T2DM的前途療法。
高分辨率成像顯示了高血糖誘導(dǎo)的胰高血糖素抵抗和GCGR的膜上分布
胰高血糖素受體（Glucagon receptor, GCGR）是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。GCGR主要在肝臟和腎臟中表達(dá)，在心臟、脂肪組織、脾臟、胸腺、腎上腺、胰腺、大腦皮層和胃腸道中有少量發(fā)現(xiàn)。有研究指出：GCGR通過連接胞外（ECD）和跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）的肽段結(jié)合配體引起構(gòu)象變化，觸發(fā)信號(hào)傳遞，調(diào)節(jié)下游效應(yīng)物的活性。
GCGR全長(zhǎng)蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖
GCGR可偶聯(lián)三聚體G蛋白，促進(jìn)PKA依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)影響肝臟葡萄糖代謝和胰島素分泌的下級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究表明，當(dāng)配體與GCGR結(jié)合時(shí)，其C端與ECD形成初始復(fù)合物，可穩(wěn)定TMD結(jié)構(gòu)域的活性構(gòu)象以改變ECD與TMD之間的相對(duì)方向，促使受體激活。不同于其他G蛋白偶聯(lián)受體，GCGR表達(dá)在質(zhì)膜上的GCGR是構(gòu)成性泛素化的，當(dāng)激動(dòng)劑激活時(shí)，內(nèi)化的GCGR在早期末端被去泛素化。因此，GCGR中的泛素化/去泛素化定義了不同轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的激活，有可能影響胰高血糖素信號(hào)的疾病進(jìn)展。
GCGR激活及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖
肥胖、糖尿病及其共性代謝性疾病已匯聚成為全球范圍內(nèi)最嚴(yán)重的健康問題之一。選擇性胰高血糖素樣肽受體（GLP-1R）激動(dòng)劑也是治療2型糖尿病和肥胖的主要藥物之一，能夠在單一藥物中調(diào)節(jié)多個(gè)代謝靶點(diǎn)的多藥理學(xué)方法已成為改善肥胖及糖尿病治療結(jié)果的潛在途徑。在眾多正在開發(fā)的藥物肽中，許多靶向GLP-1R、GCGR和葡萄糖依賴的促胰島素受體（GIPR）的雙肽或三肽激動(dòng)劑都已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，但其目前的開發(fā)局限于對(duì)這些配體潛在藥理特性的有限理解。
GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑和GLP-1R/GCGR/GcgR三激動(dòng)劑的最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展
ACROBiosystems百普賽斯憑借“膜杰作”多次跨膜靶點(diǎn)蛋白開發(fā)技術(shù)平臺(tái)，現(xiàn)推出由膜蛋白-VLP平臺(tái)開發(fā)、HEK293系統(tǒng)表達(dá)、表達(dá)區(qū)間為Ala 26-Asn 432的全長(zhǎng)GCGR蛋白（Cat. No. GCR-H52P5），高生物活性經(jīng)ELISA驗(yàn)證，可滿足藥物研發(fā)應(yīng)用場(chǎng)景，助力靶向GCGR的的藥物及療法研發(fā)。
Immobilized Human GCGR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GCR-H52P5) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG4 (Crotedumab) with a linear range of 0.1-20 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human GCGR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GCR-H52P5) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG2 (Volagidemab) with a linear range of 0.1-20 ng/mL (Routinely tested).
同時(shí)，為滿足肥胖、糖尿病等多靶點(diǎn)藥物研發(fā)需求，除GCGR之外，ACROBiosystems百普賽斯也布局了系列高質(zhì)量的GLP-1R 重組蛋白產(chǎn)品及功能細(xì)胞株，適用于藥物表征、篩選、質(zhì)控等應(yīng)用，以加速新藥研發(fā)進(jìn)度。
? BLI驗(yàn)證親和力
Loaded Biotinylated Human GLP1R, His,Avitag (Cat. No. GLR-H82E3) on NTA Biosensor, can bind GLP-1 (7-37) with an affinity constant of 1.40 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
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參考文獻(xiàn)
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