靶向TREM2的藥物研發(fā)進展 髓系細胞觸發(fā)受體-2 (TREM2，triggering receptor expressed on myeloid cells-2)是一種主要表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞的細胞表面受體，在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞能量代謝和表型轉(zhuǎn)化中起重要作用。目前，TREM2已被開發(fā)為阿爾茨海默癥（AD）、實體瘤等疾病的潛在靶點。
靶向TREM2的生物藥研發(fā)進展（藥渡數(shù)據(jù)）
在腫瘤研究領(lǐng)域，最近的研究表明，通過抗TREM2抗體重構(gòu)腫瘤相關(guān)巨噬細胞是一種很有前途的方法。檢查點免疫治療可以釋放T細胞控制腫瘤，但會被免疫抑制的髓系細胞破壞。抗TREM2單克隆抗體聯(lián)合抗PD-1治療可抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤回歸；小鼠實驗證實，阻斷TREM2蛋白可增強PD-1抗體的作用，使小鼠腫瘤完全消失。
TREM2的分布和信號通路
TREM2與配體結(jié)合，介導(dǎo)廣泛而復(fù)雜的生理作用
TREM2基因突變體R47H同APOE基因一樣，是晚發(fā)性AD的高風(fēng)險因子。該突變體導(dǎo)致缺乏功能的截短TREM2蛋白表達，從而導(dǎo)致對Aβ清除能力降低。
TREM2在AD的Aβ和Tau蛋白病理過程中起重要作用。AD模型小鼠的單細胞RNA測序顯示“disease-associate microglia”（DAM）和“microglial neurodegenerative phenotype”（MGnD）兩者的特點表現(xiàn)為TREM2激活和APOE高水平表達。小膠質(zhì)細胞通過TREM2與Aβ結(jié)合，并限制磷酸化Tau病理范圍。TREM2功能喪失導(dǎo)致Aβ淀粉斑處小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少，Aβ沉積量的增加。此外，TREM2的缺失也會促進Aβ存在下病理Tau的累積。
TREM2調(diào)控小膠質(zhì)細胞參與Aβ病理過程
TREM2參與腦卒中小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化腦卒中是全球第二大死亡原因，是由大腦供血動脈(頸動脈和椎動脈)狹窄或閉塞和大腦供血不足引起的腦壞死。腦卒中主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中缺血性約占80%-85%，出血性約占15 - 20%。研究表明，腦缺血會導(dǎo)致細胞壞死，還會產(chǎn)生活性氧（ROS）并釋放炎癥介質(zhì)，如細胞因子和趨化因子，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞的活化，引起神經(jīng)炎癥、腦水腫、加重血腦屏障(BBB)損傷，導(dǎo)致更多的神經(jīng)元死亡。神經(jīng)炎癥的加重被認為是缺血性腦卒中的致命發(fā)病機制，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對神經(jīng)炎癥的免疫調(diào)節(jié)是一種可行的替代治療方法。小膠質(zhì)細胞是腦卒中后最早激活、持續(xù)時間最長的免疫細胞，參與了腦卒中后幾乎所有的病理反應(yīng)。
近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)和協(xié)和醫(yī)院團隊總結(jié)了TREM2在卒中后小膠質(zhì)細胞的功能變化，并發(fā)現(xiàn)TREM2對能量代謝有重要影響，負責(zé)介導(dǎo)腦卒中后小膠質(zhì)細胞吞噬作用和抗炎功能，表明TREM2是一個潛在的治療腦卒中的靶點。
根據(jù)小膠質(zhì)細胞的胞外環(huán)境，小膠質(zhì)細胞分化為兩種不同的表型，經(jīng)典激活表型M1和替代激活表型M2。M1釋放炎癥介質(zhì)，如IL-1β，TNF-α， NO和ROS，可清除潛在病原體。然而，小膠質(zhì)細胞持續(xù)過度激活的結(jié)果是產(chǎn)生過多的促炎介質(zhì)，從而創(chuàng)造一個細胞毒性環(huán)境，最終可能導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和認知功能下降；M2小膠質(zhì)細胞促進組織修復(fù)和細胞外基質(zhì)重建，釋放抗炎細胞因子，維持體內(nèi)環(huán)境平衡，因此，M2表型由于其吞噬活性和抗炎作用被認為具有神經(jīng)保護作用。
研究表明，TREM2參與了缺血性腦卒中小膠質(zhì)細胞M1向M2的表型轉(zhuǎn)化及小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎的調(diào)控。腦卒中過程中涉及小膠質(zhì)細胞的激活，以及TREM2的結(jié)構(gòu)和功能改變，包括抗炎、調(diào)節(jié)細胞生存、促進代謝、改善吞噬功能等。在大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠模型中，TREM2促進小膠質(zhì)細胞從促炎M1表型向抗炎M2表型轉(zhuǎn)化。全身注射TREM2激動劑或TREM2慢病毒直接進入腦室可增強小鼠的神經(jīng)保護作用，提示TREM2可調(diào)節(jié)腦卒中小膠質(zhì)細胞的表型，并可能影響腦卒中小鼠的短期預(yù)后。
腦卒中后小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化對TREM2表達的影響
小結(jié)TREM2作為一種新的小膠質(zhì)細胞表型調(diào)控因子，在AD的Aβ和Tau蛋白病理過程起到重要作用，是治療AD的一個有潛力的靶點。此外，TREM2在缺血性腦卒中中可能存在具有潛在意義，越來越多的證據(jù)證明TREM2通過減輕實驗性缺血性腦卒中的神經(jīng)炎癥，具有較強的神經(jīng)保護作用，TREM2為小膠質(zhì)細胞調(diào)控缺血性腦卒中提供了一個有吸引力的靶點，有望成為潛在治療策略。當(dāng)然，TREM2在缺血性腦卒中中的表達及其作用機制的時間動力學(xué)仍需進一步研究。ACROBiosystems已開發(fā)TREM2系列蛋白，生物活性經(jīng)anti-TREM2抗體及APOE結(jié)合驗證，歡迎咨詢訂購~
?TREM2與anti-TREM2抗體結(jié)合
經(jīng)ELISA驗證， Human TREM2, His, Tag (Cat. No. TR2-H52H5) 可以與Anti-TREM2 Antibody, Human IgG1特異性結(jié)合，線性區(qū)間為0.3-2 ng/mL (QC檢測)。
?TREM2與APOE抗體結(jié)合
經(jīng)BLI檢測， 轉(zhuǎn)載在Protein A 生物傳感器上的Human TREM2, Fc Tag (Cat. No. TR2-H5254) 可以特異性結(jié)合Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，親和力常數(shù)為 106 nM (ForteBio Octet Red96e)。
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參考文獻：
1. Paasila PJ, Aramideh JA, Sutherland GT, Graeber MB. Synapses, Microglia, and Lipids in Alzheimer's Disease. Front Neurosci. (2022), https://doi.org/10.3389/fnins.2021.778822.
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3. Wen-yu Ma， Sha-sha Wang， Qing-lin Wu， Xin Zhou， Shi-feng Chu， Nai-hong Chen， The versatile role of TREM2 in regulating of microglia fate in the ischemic stroke， International Immunopharmacology（2022）， https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108733.