2022年1月11日，CDE官網(wǎng)顯示，博銳生物/海正生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型CD20單抗?jié)韶愅讍慰股鲜猩暾埆@國家藥監(jiān)局受理。澤貝妥單抗（Zuberitamab）是一款新型差異化的人鼠嵌合型抗 CD20 單克隆抗體，適應(yīng)癥為用于初治CD20陽性彌漫大B細胞性淋巴瘤（DLBCL），這是國產(chǎn)率先申報上市的CD20單抗新藥。
圖1. 信息來源CDE官網(wǎng)
CD20是33-37 kDa非糖基化蛋白，屬于MS4A蛋白家族（四次跨膜蛋白家族A）。CD20蛋白由四個疏水跨膜結(jié)構(gòu)域組成，一個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和兩個胞外結(jié)構(gòu)域（大環(huán)和小環(huán)），N端和C端均位于胞質(zhì)內(nèi)。由于磷酸化不同CD20產(chǎn)生三種異構(gòu)體（33, 35 and 37 kDa），據(jù)報道，增殖的惡性B細胞中的CD20磷酸化高于靜息B細胞。[1]CD20在正常和惡性B淋巴細胞表面表達，而在造血干細胞、血漿細胞和其他正常組織中不表達。因此，CD20 被認為是一個治療B細胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點。
早在1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)了抗CD20抗體美羅華（Rituximab，利妥昔單抗注射液）上市，這是治療B細胞惡性腫瘤的一個突破性進展，證明了單克隆抗體可用于癌癥治療。在利妥昔單抗成功的基礎(chǔ)上，新的工程抗CD20單克隆抗體Ofatumumab和Obinutuzumab被開發(fā)出來。臨床前研究表明，這些新的抗CD20單克隆抗體在某些作用機制上優(yōu)于Rituximab。抗CD20單克隆抗體通過多種機制起作用，包括補體依賴的細胞毒作用(complement-dependent cytotoxicity, CDC)，補體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性(complement-dependent cellular cytotoxicity, CDCC)，抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis ADCP)，抗體依賴性細胞毒性作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)，以及直接誘導(dǎo)細胞凋亡。[1]
圖2. 抗CD20單克隆抗體已知的多種作用機制[1]
CD20單抗可誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性/吞噬作用(ADCC/ADCP)、CDC或PCD。根據(jù)它們的作用機制，CD20單抗被分為Type I或Type II。[2]Rituximab是第一代CD20單克隆抗體，也是一種重組人鼠嵌合抗體，屬于I型單抗。Ofatumumab是一種I型人源化抗CD20單克隆抗體，其結(jié)合表位與Rrituximab不同。與其他CD20單抗相比，Ofatumumab結(jié)合表位更接近細胞表面，結(jié)合位點更廣。Ofatumumab還擁有一個C1q的結(jié)合位點，介導(dǎo)了增強的CDC活性。Obinutuzumab是一種II型人源化抗CD20單克隆抗體，可誘導(dǎo)細胞直接死亡和抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性。它有一個糖工程Fc區(qū)域，可以增強與免疫效應(yīng)細胞Fc受體(FcR)的結(jié)合親和力。由于II型抗體的特點是它們不局限于脂筏，因此與Rituximab和Ofatumumab相比，CDC降低了。[3]
圖3.抗CD20單克隆抗體結(jié)合表位圖[3]
圖4. 不同抗CD20單克隆抗體作用機制[3]
除了CD20單抗之外，2020年末上海隆耀生物的LY007細胞注射液獲得臨床默示許可，也是國內(nèi)較早獲得臨床批件的CD20靶點的CAR-T產(chǎn)品；另外，西比曼生物科技有限公司也在開發(fā)CD20 CAR-T療法。2021年11月，羅氏CD20/CD3雙特異性抗體在中國啟動臨床；2021年12月，博銳生物三特異性抗體BR110的臨床試驗申請獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，這是全球較早獲批臨床的CD3/CD19/CD20三抗產(chǎn)品，該產(chǎn)品由恩沐生物開發(fā)。由此可見，靶向CD20的單抗、雙抗、三抗以及CAR-T療法研究火熱，越來越多的公司參與布局。
靶向CD20藥物批準(zhǔn)/申請上市表
CD20屬于四次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表達和純化出完整的CD20重組蛋白難度非常大。近岸蛋白基于計算機輔助蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計，現(xiàn)研發(fā)出CD20全長蛋白，經(jīng)過Elisa和BLI數(shù)據(jù)驗證，可用于靶向藥物發(fā)現(xiàn)、篩選、質(zhì)控、放行等各個環(huán)節(jié)。
推薦產(chǎn)品：
Recombinant Human CD20 (C-Flag) (Cat.No.C17G)
Immobilized Anti-Human CD20 mAb (Cat#NC071) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human CD20-Flag (Cat#C17G). The ED50 of Human CD20-Flag (Cat#C17G) is 0.303 μg/ml.
Loaded Anti-Human CD20 mAb-Fc (Cat#NC071) on AHC Biosensor, can bind Human CD20-Flag (Cat#C17G) with an affinity constant of 3.47 pM as determined in BLI assay.
參考資料：
[1] Pavlasova G , Mraz M . Review: The regulation and function of CD20: an "enigma" of B-cell biology and targeted therapy[J]. Haematologica, 2020, 105(6).
[2] Meyer S , Evers M , Jansen J , et al. New insights in Type I and II CD20 antibody mechanisms-of-action with a panel of novel CD20 antibodies[J]. British Journal of Haematology, 2018.
[3] Basu, Biswanath et al. New and Old Anti-CD20 Monoclonal Antibodies for Nephrotic Syndrome. Where We Are?[J]. Frontiers in immunology, 2022.
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