基因毒性雜質(zhì) Genotoxic impurity
遺傳毒性雜質(zhì)，也稱為基因毒性雜質(zhì)，是能直接或間接損害DNA、引起基因突變或致癌的一類物質(zhì)，通常在很低的含量或濃度水平下，即可對人體造成遺傳物質(zhì)的損傷。
2019年，Hetero Labs Ltd.宣布召回含有超限量N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）的氯沙坦鉀片，2022年，輝瑞公司緊急召回某批次亞硝胺雜質(zhì)含量超限量的降壓藥，均引發(fā)了極大的社會關(guān)注。
2006歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布《Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities》
2008美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substance and Products: Recommended Approach》
2017國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布《M7(R1) Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic》
2020中國藥典2020版四部新增《通則9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導原則》
隨著分析技術(shù)的進步和創(chuàng)新，全球相關(guān)組織機構(gòu)正在不斷完善對于基因毒性雜質(zhì)的控制策略。各監(jiān)管機構(gòu)對各合成活性藥物中潛在的基因毒性雜質(zhì)提出了管控措施和指導策略，對制藥企業(yè)和監(jiān)管技術(shù)機構(gòu)提出了新的要求和挑戰(zhàn)。
案例分享 Genotoxic impurity
Ⅰ.微源檢測實驗室采用超高效液相-三重四級桿質(zhì)譜（UPLC-MSMS）法對某原料藥中5種亞硝胺（N-亞硝基二甲胺NDMA、N-亞硝基二乙胺NDEA、N-亞硝基乙基異丙基胺NEIPA、N-亞硝基二異丙胺NDIPA、N-亞硝基二正丁胺NDBA）進行了方法學開發(fā)與驗證，系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩(wěn)定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結(jié)果中各亞硝胺雜質(zhì)殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的亞硝胺雜質(zhì)風險評估。
Ⅱ .采用柱前衍生-氣相色譜-質(zhì)譜（PD-GC-MS）法對某原料藥中3種磺酸酯（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯）進行了方法學開發(fā)與驗證，系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩(wěn)定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結(jié)果中各磺酸酯雜質(zhì)殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的磺酸酯雜質(zhì)風險評估。
Ⅲ 采用頂空進樣-氣相色譜-質(zhì)譜（HS-GC-MSMS）法對某原料藥中3種鹵代烷（氯甲烷、氯乙烷、1,2-二氯丙烷）進行了方法學開發(fā)與驗證，系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩(wěn)定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結(jié)果中各鹵代烷雜質(zhì)殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的鹵代烷雜質(zhì)風險評估。
Ⅳ 實驗室采用柱前衍生-氣相色譜-質(zhì)譜（PD-GC-MSMS）法對某原料藥中疊氮化物進行了方法學開發(fā)與驗證，系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩(wěn)定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結(jié)果中疊氮化物雜質(zhì)殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該品種的疊氮化物雜質(zhì)風險評估。
Ⅴ 采用超高效液相色譜-三重四級桿質(zhì)譜（UPLC-MSMS）法對某注射液制劑中API結(jié)構(gòu)相關(guān)N-亞硝基化合物進行了方法學開發(fā)與驗證，系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度、線性、準確度、精密度、溶液穩(wěn)定性等驗證指標均符合可接受標準，檢測結(jié)果中該N-亞硝基化合物殘留量均符合限度要求，幫助委托方完成該N-亞硝基化合物風險評估。
項目經(jīng)驗 Genotoxic impurity
√ 微源檢測實驗室積累豐富基因毒性雜質(zhì)研究經(jīng)驗，完結(jié)亞硝胺等百余項基因毒性雜質(zhì)檢測項目，積累了警示結(jié)構(gòu)的分析方法，包括亞硝胺類、鹵代烷烴、肼類、硫酸酯，磺酸或苯基磺酸酯、環(huán)氧化合物、苯胺類、硝基苯類、氨基甲酸脂、不飽和酮，醛類等已知的所有警示結(jié)構(gòu)。
√ 為基因毒性雜質(zhì)研究提供工藝評估、控制策略制定、分析方法開發(fā)、驗證及放行檢測等一站式解決方案。針對工藝進行全面評估，結(jié)合毒理學數(shù)據(jù)分析和法規(guī)解讀，制定合理的控制策略，出具完整的評估及控制分析報告。
√ 至今已完成近50個品種的100多套基因毒性在雜質(zhì)研究，采用LC-MS、GC-MS等高靈敏度儀器開發(fā)分析方法并驗證，滿足基因毒性雜質(zhì)高難度限度極低等分析要求服務多家企業(yè)，符合各種法規(guī)要求幫助不同品種的研究資料申報成功。
指導原則 Genotoxic impurity
? ICHM7評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風險第四版。
? 2020版《中國藥典第四部》9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導原則
文末總結(jié) Genotoxic impurity
基因毒性雜質(zhì)擁有限度低、結(jié)構(gòu)多樣、化學性質(zhì)活潑等特點，使得研究面臨諸多難點，微源檢測檢測依據(jù)被測化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，選擇氣相或液相色譜技術(shù)或其與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，并通過柱前衍生化等步驟提高目標分析物的可檢測性，提高樣品中低濃度基因毒雜質(zhì)的檢測靈敏度，檢測限甚至低至ppb，最大限度減少干擾，可同時進行多個品種，高通量項目的開展。微源檢測幫助企業(yè)實現(xiàn)基因毒性雜質(zhì)的嚴格檢測、控制和預防，合理篩選工藝路線，識別警示結(jié)構(gòu)，從源頭上遏制基因毒性雜質(zhì)的產(chǎn)生。