新藥研發(fā)中的點擊化學
在點擊化學反應家族中，最受關注的可能莫過于Cu(I)催化末端炔烴與有機疊氮化物發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應（Huisgen反應）生成1,4-二取代1,2,3-三唑（方案1）。1 作為一種“好”的點擊反應，該反應可靠、產量高、易于進行、不受空氣或濕氣的影響，并可兼容多種官能團。在許多情況下，水是理想的反應溶劑，可提供最佳產率和最快反應速率。通常情況下，環(huán)加成產物是固體，無需進行色譜純化。1,2,3-三唑環(huán)化學性質穩(wěn)定，不易水解、氧化、還原或以其他方式裂解。以上這些特性使得Cu(I)催化的疊氮-炔環(huán)化成為新藥研發(fā)過程中藥物分子庫開發(fā)的重要手段。2
方案1
在抗壞血酸作為還原劑的條件下使用Cu(II)鹽形成具有催化活性的Cu(I)一直是制備合成1,2,3-三唑的常選方法，但可能在生物偶聯(lián)應用當中存在問題。Cu(I)鹽，如[Cu(CH3CN)4]PF6可在穩(wěn)定配體三[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺（TBTA）存在下直接使用（圖1）。3 TBTA已被證明可以有效地增強銅催化的環(huán)加成反應，同時還不會破壞生物支架。
圖1.TBTA（T162437）
盡管Cu(I)催化的點擊反應提供了獲得1,4-二取代三唑的途徑，但過渡金屬變體獲會得互補的1,5-二取代三唑異構體。在催化劑Cp*RuCl(PPh3)2的存在下，用疊氮化物處理末端或內部炔烴提供了具有完全控制區(qū)域特異性的高收率的環(huán)加合物（方案2）。4
方案2
在市面上，許多有機疊氮化物是不易獲得的。Carreira及其同事最近報道了Co(II)催化未活化烯烴與對甲苯磺酰基疊氮化物（TsN3）的加氫疊氮化反應，得到烷基疊氮化物（方案3）。5該催化劑很容易由Co(BF4)2·6H2O和Schiff堿配體原位制備。在加氫疊氮化反應中可以兼容單取代、二取代和三取代的烯烴，并且完全體現出馬氏規(guī)則的選擇性。此外，反應可以與夏普萊斯三唑環(huán)加成偶聯(lián)，在一鍋法中得到1,4-三唑。
方案3
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參考文獻
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