經(jīng)典信號通路——JAK-STAT信號通路
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JAK-STAT通路是一條由細胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細胞的生長、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。此通路主要由三個類別組成：酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和產(chǎn)生效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子STAT。
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酪氨酸激酶受體本身不具有激酶活性， 但是細胞內(nèi)有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點，受體與配體結(jié)合后，活化與之結(jié)合的JAK，磷酸化靶蛋白的酪氨酸殘基，將信號從細胞外傳遞到細胞內(nèi)。因此，JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，既能磷酸化細胞因子受體又能磷酸化多個含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子。
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哺乳動物中JAK家族有四個成員，分別是JAK 1、JAK 2、JAK 3、Tyk 2。STAT被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)7個不同成員：STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5a、STAT 5b、STAT 6。它們在近C端都含有保守的酪氨酸殘基，可以被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs與保守的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用形成二聚體復(fù)合物，同時依賴于輸入蛋白轉(zhuǎn)入細胞核。在細胞核內(nèi)聚合體STATs與特定的調(diào)控序列結(jié)合，從而激活或抑制目的基因的轉(zhuǎn)錄水平。
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JAK和STAT是許多調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、存活和病原體抵抗信號通路中的關(guān)鍵部分，這一通路涉及到IL-6（gp130）受體家族，它幫助調(diào)節(jié)B細胞的分化，漿細胞生成和急性期反應(yīng)。
STAT在未被激活的情況下一直在細胞漿中待命，一旦有危險信號刺激，則立刻磷酸化并集合到細胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄功能，響應(yīng)速度快。
JAK/STAT途徑介導(dǎo)細胞因子的效應(yīng)，不僅可以介導(dǎo)用來作為抗病毒和抗增殖劑的干擾素的效應(yīng)，還可以介導(dǎo)可治療貧血的促紅細胞生成素、治療血小板減少癥的血小板生成素、治療中性粒細胞減少癥的G-CSF的效應(yīng)。當(dāng)這些信號通路出現(xiàn)紊亂時，就有可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。
研究發(fā)現(xiàn)在人類腫瘤、心血管疾病以及惡性白血病中都發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號通路蛋白的異常持續(xù)性激活，它們中的一些蛋白水平可作為疾病檢測的指標(biāo)。目前體內(nèi)研究JAK-STAT信號通路在干細胞更新與分化中的作用常以果蠅為模型生物，大量的研究也證實JAK-STAT信號通路在血液生成和胚胎發(fā)育期調(diào)節(jié)果蠅干細胞的分化。另外在腸道干細胞的分化或生殖干細胞的功能維持中，JAK-STAT信號通路都起到關(guān)鍵性的調(diào)控作用。
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表1 JAK-STAT信號通路常用抑制劑
