如今，人們的飲食日益豐富多樣，油炸食品、動(dòng)物脂肪和奶油、黃油和奶酪等乳制品中脂質(zhì)含量較高，深受大眾喜愛(ài)。殊不知，這些美食中富含的飽和脂肪酸，正悄然影響著人體代謝過(guò)程，從而誘導(dǎo)相關(guān)疾病產(chǎn)生。乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康，盡管治療和檢測(cè)手段進(jìn)步使相關(guān)死亡率下降，但全球發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，尤其是雌激素受體陰性乳腺癌（ERneg BC）的預(yù)防面臨多重困境。
2025年，美國(guó)西北大學(xué)研究人員在期刊Science Advances（IF=11.7）上發(fā)表了題為 “A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells” 的研究文章。這篇論文主要研究脂質(zhì)代謝與ERneg BC的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)中鏈脂肪酸辛酸（OA）會(huì)使非轉(zhuǎn)化乳腺細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)變，促進(jìn)表觀(guān)遺傳重編程，影響細(xì)胞表型和功能，還涉及腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制。
【技術(shù)路線(xiàn)圖】
1.辛酸將代謝轉(zhuǎn)向從頭絲氨酸途徑
研究者利用辛酸處理的非轉(zhuǎn)化乳腺細(xì)胞，基于U-13C葡萄糖示蹤結(jié)果表明，葡萄糖攝取、糖酵解和磷酸戊糖通路通量降低，并且1C-THF被重定向到蛋氨酸循環(huán)，增加對(duì)DNA甲基化的通量。靶向代謝組檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，OA處理15分鐘后，絲氨酸、SAM、GSH和甜菜堿的產(chǎn)量增加；30分鐘后，2-HG、GSH、NADH和α-酮戊二酸（aKG）的產(chǎn)量增加。
圖1. 代謝轉(zhuǎn)變
2. 表觀(guān)遺傳重編程
全基因組DNA甲基化檢測(cè)表明，OA誘導(dǎo)的SAM增加整體DNA甲基化。CUT&RUN結(jié)果顯示，OA誘導(dǎo)的基因與EMT、神經(jīng)相關(guān)通路、胚胎干細(xì)胞多能性、細(xì)胞遷移和侵襲以及乳腺癌等通路相關(guān)。RT-qPCR進(jìn)一步驗(yàn)證，基因表達(dá)變化是由向SOG和蛋氨酸循環(huán)的代謝轉(zhuǎn)變驅(qū)動(dòng)的，并且是繼發(fā)于H3K4me3增加的表觀(guān)遺傳重編程的結(jié)果。
圖2. 表觀(guān)遺傳重編程
3. 細(xì)胞表型及功能變化
通過(guò)監(jiān)測(cè)了ROS誘導(dǎo)的氧化還原變化，發(fā)現(xiàn)OA暴露導(dǎo)致細(xì)胞啟動(dòng)抗氧化防御機(jī)制來(lái)減輕ROS濃度的增加。檢測(cè)DNA損失的堿性彗星試驗(yàn)顯示，OA和外源性2-HG顯著增加彗星尾（DNA損傷增加），但添加PHGDH抑制劑CBR-5884或NTC-503并未減少彗星尾；添加N-乙酰半胱氨酸可挽救OA處理導(dǎo)致的細(xì)胞活力下降。
圖3. 細(xì)胞利用抗氧化防御來(lái)控制活性氧的濃度
4. OA處理的組織來(lái)源的乳腺微結(jié)構(gòu)的單細(xì)胞景觀(guān)
單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析表明，共鑒定出25個(gè)細(xì)胞簇，包括上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等。OA顯著影響了許多細(xì)胞亞型的比例，如上皮細(xì)胞中的BSL1、HS1和LP3比例增加，HS2、LP1和LP4比例下降；內(nèi)皮細(xì)胞中，血管生成尖端細(xì)胞比例下降，靜脈內(nèi)皮細(xì)胞比例增加。
圖4. 單細(xì)胞景觀(guān)
5. OA調(diào)節(jié)組織源性乳腺微結(jié)構(gòu)中的基因表達(dá)
OA處理調(diào)節(jié)了每個(gè)細(xì)胞亞型內(nèi)的基因表達(dá)，導(dǎo)致譜系標(biāo)記物下調(diào)，細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生改變。CellChat分析表明，OA處理后，細(xì)胞間通訊的總體相互作用發(fā)生變化，分泌信號(hào)增加，細(xì)胞外基質(zhì)-細(xì)胞相互作用和細(xì)胞-細(xì)胞粘附減少。
圖5. OA調(diào)節(jié)組織源性乳腺微結(jié)構(gòu)中的基因表達(dá)
6. Compass算法預(yù)測(cè)BSL1、LP3和HS1細(xì)胞群中受OA影響的代謝系統(tǒng)
Compass算法預(yù)測(cè)，OA暴露后，BSL1、LP3和HS1細(xì)胞對(duì)甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸和蘇氨酸代謝的依賴(lài)性增加，且OA增強(qiáng)了這些細(xì)胞亞型中絲氨酸代謝關(guān)鍵酶的活性，同時(shí)突出了這些細(xì)胞亞型在ROS解毒和GSH代謝方面的差異，還預(yù)測(cè)OA會(huì)增加這三種細(xì)胞亞型中酪氨酸代謝的代謝活性。
圖6. OA影響的代謝系統(tǒng)
7. 小結(jié)
本研究圍繞中鏈脂肪酸辛酸（OA）對(duì)非轉(zhuǎn)化乳腺細(xì)胞的作用機(jī)制展開(kāi)。U-13C標(biāo)記葡萄糖示蹤技術(shù)結(jié)果表明，OA可使非轉(zhuǎn)化乳腺細(xì)胞代謝模式發(fā)生重塑，顯著抑制糖酵解，促進(jìn)代謝向絲氨酸、一碳、甘氨酸及甲硫氨酸途徑轉(zhuǎn)移，改變細(xì)胞內(nèi)重要代謝產(chǎn)物的生成水平。同時(shí)，OA在表觀(guān)遺傳層面發(fā)揮作用，通過(guò)影響S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等物質(zhì)，參與DNA甲基化與組蛋白甲基化過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞呈現(xiàn)神經(jīng)樣轉(zhuǎn)錄程序，還引發(fā)活性氧（ROS）積累致DNA損傷。該研究為雌激素受體陰性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制研究提供了新視角與理論依據(jù)。
參考文獻(xiàn)
Eduardo MB, et al. A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells. Sci Adv. 2025.
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