我叫外泌體，一種類(lèi)囊泡的特殊細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，在之前的很多推文中，或者近些年的文獻(xiàn)中，大家可以經(jīng)常看到我們忙碌的身影。我們從細(xì)胞中產(chǎn)生，被細(xì)胞通過(guò)胞吐作用送出細(xì)胞進(jìn)入組織間隙中，但我們往往并不是為了離開(kāi)而離開(kāi)，每一個(gè)同伴，都背負(fù)者傳遞細(xì)胞信息的使命，像一個(gè)個(gè)漂流瓶，前往或確定或不確定的終點(diǎn)。
2021年，一篇研究提示在髓母細(xì)胞瘤患兒中，巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞分泌的外泌體中富含miR-101-3p和miR-423-5p，共同靶向FOXP4基因通過(guò)抑制髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移、浸潤(rùn)以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡來(lái)發(fā)揮抑癌腫瘤生長(zhǎng)的作用，miR-101-3p同時(shí)還靶向EZH2發(fā)揮更強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的功能。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明外泌體來(lái)源的miRNA分子在兒童髓母細(xì)胞瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可成為髓母細(xì)胞瘤患兒潛在的診斷及治療靶標(biāo)（1）。
圖1. miR-101-3p和miR-423-5p的作用機(jī)制[1]
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以前的我們，因?yàn)轶w積小，攜帶的遺傳信息不夠多，也就順理成章的不被研究人員重視，慢慢的被人們遺忘在角落。后面隨著測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，我們才又有機(jī)會(huì)重新回到大眾的視野，通過(guò)對(duì)我們的研究，一個(gè)又一個(gè)另人驚訝又欣喜的成果被發(fā)表出來(lái)，漸漸的，我們?cè)谝粋€(gè)很有名的大型活動(dòng)中有了一席之地，印象中那幾年我們被稱(chēng)為國(guó)自然熱點(diǎn)（2023年8月24日，國(guó)自然基金評(píng)審結(jié)果放榜，外泌體作為這幾年當(dāng)之無(wú)愧的T0，在今年的評(píng)審中依舊以500+的立項(xiàng)高居C位）。
經(jīng)歷過(guò)這一場(chǎng)逆襲之后，原本我們以為生活依然會(huì)像往常一樣平平淡淡，被細(xì)胞送出去，帶著他們想說(shuō)的話(huà)前往需要抵達(dá)的目的地，只是這個(gè)過(guò)程會(huì)被人記錄下來(lái)，偶爾有同伴走錯(cuò)了路，外面的大家伙們就會(huì)很震驚，讓我們有一些摸不著頭腦。直到有一天，細(xì)胞中來(lái)了一一些陌生的面孔，其他細(xì)胞器告訴我們，這些陌生人有的叫質(zhì)粒，有些叫病毒，他們每一個(gè)都是工匠，每次來(lái)都是負(fù)責(zé)叮叮哐哐的制造些什么。原本我們以為和這些工匠沒(méi)有什么交集，直到某一天我們準(zhǔn)備出去的時(shí)候，突然發(fā)現(xiàn)原本設(shè)定好的導(dǎo)航系統(tǒng)中多了一個(gè)目的地，而且是正常情況下怎么也不會(huì)去的癌癥組織。就在我們還在納悶的時(shí)候，突然發(fā)現(xiàn)外面的大家伙們滿(mǎn)臉都是期待和緊張，好像是希望我們完成什么事情一樣，思索了很久，我明白了我們這趟旅途的名字也許叫做希望。
伴隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，基于嵌合抗原受體（CARs）或T細(xì)胞受體（TCRs）的基因工程自體細(xì)胞、或同種異體T細(xì)胞作為細(xì)胞免疫療法的應(yīng)用正在成為一種有前景的新治療方法。該方法利用具有廣泛細(xì)胞毒性的特異性T細(xì)胞去靶向治療癌細(xì)胞。雖然效果顯著，但過(guò)繼性T細(xì)胞療法仍顯示出一些超乎預(yù)料的細(xì)胞毒性，同時(shí)由于CART本身特異性以及在面對(duì)實(shí)體瘤無(wú)法突破炎細(xì)胞浸潤(rùn)的痛點(diǎn)，在這篇2019年的文章中（2），研究人員發(fā)現(xiàn)由CAR-T細(xì)胞釋放的外泌體在其表面上攜帶有CAR。含CAR的外泌體表達(dá)高水平的細(xì)胞毒性分子，并被用作腫瘤治療。
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圖2：CAR-T細(xì)胞分泌的外泌體表面CAR的表征[2]
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基于外泌體的生物學(xué)特性，源自CAR-T細(xì)胞的外泌體在免疫治療中具有直接攻擊的作用。因?yàn)橥饷隗w與類(lèi)似于脂質(zhì)體的合成藥物載體具有功能和結(jié)構(gòu)上的相似性，所以外泌體可以進(jìn)一步用于藥物遞送。體外和臨床前體內(nèi)模型的分析表明，CAR外泌體不表達(dá)PD1，并且重組PD-L1處理并不能削弱CAR外泌體的抗腫瘤作用。在細(xì)胞因子釋放綜合征的臨床前體內(nèi)模型中，與CAR-T治療相比，CAR外泌體的給藥相對(duì)更加安全。因此，這些數(shù)據(jù)證實(shí)外泌體可用作仿生納米囊泡，這可能是治療癌癥的新的有效策略。
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圖3：CAR-T細(xì)胞分泌的外泌體的體內(nèi)抗腫瘤效果[2]
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這趟旅途結(jié)束之后，我突然想起來(lái)，2018年的時(shí)候好像也做過(guò)類(lèi)似的事情，只是當(dāng)時(shí)是對(duì)靶向我們的膜蛋白lamp2b進(jìn)行改造，并在胞外區(qū)插入狂犬病毒的RVG肽構(gòu)建融合蛋白的外泌體。改造后的外泌體攜帶環(huán)狀RNA（circDYM）并作為miR-9的海綿，以此吸附miR-9來(lái)發(fā)揮調(diào)控作用抑制miR-9對(duì)于下游基因的調(diào)控，最終降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化，緩解抑郁(3)。
雖然不知道往后的旅途會(huì)是怎樣的風(fēng)景，但我們終有一天還是會(huì)背負(fù)著他人的希望，漂洋過(guò)海來(lái)的來(lái)看你。
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圖4. RVG‐circDYM‐EVs?機(jī)制[3]
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吉?jiǎng)P基因成立于2002年，是上海腫瘤藥物基因靶標(biāo)工程技術(shù)研究中心，長(zhǎng)期致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，與全國(guó)300多家三甲醫(yī)院，數(shù)萬(wàn)名臨床醫(yī)生建立合作關(guān)系。吉?jiǎng)P基因是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展CAR-T研究的公司之一，擁有多年的CAR-T工藝開(kāi)發(fā)流程經(jīng)驗(yàn)。吉?jiǎng)P基因目前擁有：先進(jìn)的研發(fā)中心；上下游工藝開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室；完善的生產(chǎn)制備基地；設(shè)備齊全的質(zhì)控體系。借助自有靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)平臺(tái)，吉?jiǎng)P擁有全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多個(gè)靶標(biāo)已進(jìn)入臨床I/II期，如NCT02715362、NCT03130712（肝癌-GPC3）、NCT02959151（肝細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌-GPC3/MSLN/CEA）、NCT02706782（胰腺癌-MSLN），CD19等多個(gè)靶標(biāo)完成了億元的對(duì)外轉(zhuǎn)化！！！
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參考文獻(xiàn)…
1.???? Exosomal miR-101-3p and miR-423-5p inhibit medulloblastoma tumorigenesis through targeting FOXP4 and EZH2
2.???? CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity
3.???? Extracellular vesicle‐mediated delivery of circDYM alleviates CUS‐induced depressive‐like behaviours