摘要
內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素存在固有晝夜節(jié)律，而臨床應(yīng)用合成糖皮質(zhì)激素時(shí)該特性常被忽視。本研究探究合成糖皮質(zhì)激素倍他米松同相位（內(nèi)源性激素高峰時(shí)）與異相位（內(nèi)源性激素低谷時(shí)）給藥對(duì)小鼠糖代謝的影響，結(jié)果顯示，異相位給藥可誘導(dǎo)雌雄小鼠均出現(xiàn)高胰島素血癥，顯著降低晨間胰島素敏感性；同相位給藥的代謝副作用則顯著更輕微。EchoMRI 體成分分析儀實(shí)現(xiàn)體成分精準(zhǔn)量化，為給藥時(shí)機(jī)介導(dǎo)的代謝表型差異提供核心數(shù)據(jù)支撐，提示糖皮質(zhì)激素的研究與應(yīng)用需重視晝夜節(jié)律的調(diào)控作用。
圖1：論文封面概要
方法
選取 8~10 周齡 C57BL/6J 雌雄小鼠，分為對(duì)照組、倍他米松異相位給藥組（ZT2 時(shí)注射）、同相位給藥組（ZT10 時(shí)注射），每日持續(xù)給藥 14~30 天。采用 EchoMRI-100 體成分分析儀于 ZT3（晨間）、ZT11（晚間）檢測(cè)小鼠體重、瘦體重及脂肪量；通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、胰島素耐量試驗(yàn)（ITT）評(píng)估糖代謝穩(wěn)態(tài)；檢測(cè)血漿胰島素、C 肽等生化指標(biāo)；分析組織葡萄糖攝取能力及代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平。
EchoMRI-100 體成分分析儀應(yīng)用
EchoMRI-100 體成分分析儀為本研究提供關(guān)鍵量化支撐，可在小鼠清醒、無創(chuàng)狀態(tài)下快速測(cè)定體重、瘦體重、脂肪量等核心指標(biāo)，有效規(guī)避麻醉應(yīng)激對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。該技術(shù)精準(zhǔn)捕捉不同給藥時(shí)機(jī)、不同檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的體成分動(dòng)態(tài)變化，明確倍他米松對(duì)體成分的影響與用藥時(shí)機(jī)、檢測(cè)時(shí)間的關(guān)聯(lián)性，是解析節(jié)律相關(guān)代謝表型的核心技術(shù)手段。
體成分研究結(jié)果
倍他米松兩種給藥方式均能同等程度抑制雌雄小鼠的體重增長(zhǎng)與瘦體重增加，且該抑制效應(yīng)不受檢測(cè)時(shí)間的影響；兩組小鼠的脂肪量均無顯著變化，提示倍他米松給藥引發(fā)的體成分差異主要集中于瘦體重的增長(zhǎng)抑制，且與給藥時(shí)機(jī)無明顯關(guān)聯(lián)。
圖 2（原文 Fig.1A）：直觀展示異相位與同相位給藥均顯著抑制雄性小鼠體重增長(zhǎng)，兩組間無明顯差異。
研究結(jié)果
異相位給藥（ZT2）在干預(yù)第 14 天即顯著升高雌雄小鼠血漿胰島素與 C 肽水平，提升 HOMA-IR 指數(shù)，晨間 ITT 結(jié)果顯示小鼠胰島素敏感性幾乎完全喪失；同相位給藥（ZT10）僅輕度降低小鼠胰島素敏感性。晚間檢測(cè)時(shí)，兩種給藥方式對(duì)胰島素敏感性的抑制效應(yīng)無顯著差異；OGTT 結(jié)果顯示，倍他米松對(duì)血糖代謝的影響高度依賴檢測(cè)時(shí)間，晚間給藥組的血糖清除速率更快。此外，兩種給藥方式均未對(duì)小鼠血脂、骨代謝及肌肉功能相關(guān)指標(biāo)產(chǎn)生顯著影響。
圖 3（原文 Fig.2A）：異相位給藥組雄性小鼠血漿胰島素水平顯著高于對(duì)照組與同相位給藥組。
結(jié)論
倍他米松的代謝副作用具有顯著時(shí)間依賴性，異相位給藥（內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素低谷時(shí)）對(duì)糖代謝的干擾更顯著，易誘發(fā)高胰島素血癥與胰島素抵抗，而同相位給藥的應(yīng)用安全性更高。EchoMRI 精準(zhǔn)證實(shí)，倍他米松給藥時(shí)機(jī)對(duì)體成分的影響主要體現(xiàn)在瘦體重增長(zhǎng)抑制，且該變化與糖代謝紊亂密切相關(guān)。本研究提示，臨床使用糖皮質(zhì)激素時(shí)需充分考慮晝夜節(jié)律特征，通過優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)減少代謝副作用，同時(shí)相關(guān)研究中應(yīng)重視檢測(cè)時(shí)間的一致性，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。
圖 4（原文 Fig.4E）：直觀顯示晨間 ITT 中，異相位給藥組小鼠血糖無明顯下降，胰島素敏感性完全喪失
原文出處DOI：10.1016/j.lfs.2024.123080