格氏反應是一類將烷基、烯丙基、乙烯基或芳基鹵化鎂（格氏試劑）加到醛或酮的羰基上的有機金屬化學反應。[1,2] 該反應是有機化學中碳-碳鍵形成的重要工具。[3,4]
(R2也可以是氫）
格氏反應和格氏試劑由法國化學家弗朗索瓦·奧古斯特·維克多·格林尼亞（François Auguste Victor Grignard）發現并以他的名字命名，他于1900年發表了這一研究成果[5]，并因此獲得1912年諾貝爾化學獎[6]。有機鹵化物與鎂的反應不是格氏反應，但提供了一種格氏試劑[7]。
盡管格氏試劑可以引發許多反應，但經典的格氏反應僅指RMgX與酮和醛的反應，以紅色顯示。
反應機理
因為碳比鎂的電負性更強，所以連接在鎂上的碳起到親核試劑的作用，并攻擊羰基極性鍵內的親電碳原子。格氏試劑向羰基的加成過程通常通過六元環過渡態進行。[8]
基于自由基偶聯副產物的檢測，還提出了另一種涉及乙烯酮自由基中間體初始形成的單電子轉移（SET）機理。最近的一項計算研究表明，反應操作機理（極性與自由基）取決于底物，羰基化合物的還原電位是起決定性作用的關鍵參數之一。[9]
使用格氏試劑的其他反應
經典的格氏反應通常僅指酮或醛基與格氏試劑之間形成伯醇或叔醇的反應。[5] 而一些化學家將該定義理解為親電分子與格氏試劑的所有反應。[10] 因此，當今關于格氏反應的定義依然存在一些爭議。
《March's Advanced Organic Chemistry》將其定義為“將格氏試劑添加到醛和酮中……”。[1] 而《IUPAC Goldbook》中其定義卻沒有涉及任何一方面。[7] 在英國皇家化學學會在線發布的《Merck Index》中，經典定義得到了承認，隨后是“更現代的解釋拓展了格氏反應的應用范圍，包括將格氏試劑添加到各種親電底物中。” [10]
下圖所示的是一些涉及格氏試劑但非經典格氏反應的有機化學反應。
作為堿反應
格氏試劑可以用作堿，去質子化生成烯醇中間體。格氏試劑是堿性的，與醇、酚等反應生成醇鹽（ROMgBr）。苯氧基衍生物易被多聚甲醛甲酰化而得到水楊醛。[17]
金屬和準金屬的烷基化
與有機鋰化合物一樣，格氏試劑也可用于形成碳-雜原子鍵。
格氏試劑與許多金屬基的親電試劑反應。例如，它們與氯化鎘（CdCl2）發生金屬轉移，得到二烷基鎘。[11]
2 RMgX + CdCl2 → R2Cd + 2 Mg(X)Cl
施倫克平衡
大多數格氏反應一般都在醚類溶劑中進行，乙醚和四氫呋喃尤為常用。格氏試劑與1,4-二氧六環反應生成二有機鎂化合物（R2Mg）和不溶性配位聚合物MgX2 (dioxane)2。
2 RMgX + dioxane ? R2Mg + MgX2(dioxane)2
該反應利用了施倫克平衡，將其向右側推進。
氧化鎂的前體
格氏試劑與有機鋰化合物反應生成ate絡合物（Bu = 丁基）。[12]
BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu3 + BuBr
與有機鹵化物偶聯
格氏試劑通常不與有機鹵化物反應，這與它們和其他主族鹵化物的高反應性形成了鮮明的對比。但在金屬催化劑存在條件下，格氏試劑可參與C-C偶聯反應。例如，酯類在用NaOH堿性條件下水酯后，在Fe(acac)3的存在下，壬基溴化鎂與對氯苯甲酸甲酯反應，得到對壬基苯甲酸，如下所示。如果沒有Fe(acac)3的存在，格氏試劑則會攻擊芳基鹵化物上的酯基。[13]
對于芳基鹵化物與芳基格氏試劑的偶聯反應，氯化鎳的四氫呋喃（THF）溶液也是一種高效的催化劑。此外，混合氯化鋰（LiCl）和氯化銅（CuCl2）制備的Gilman催化劑四氯銅酸鋰（Li2CuCl4）四氫呋喃溶液是一種有效的烷基鹵化物偶聯催化劑。Kumada-Corriu耦合提供了取代的苯乙烯。
工業應用
格氏反應的一個工業應用實例是苯基溴化鎂參與用于治療雌孕激素受體表達陽性的抗乳腺癌藥物他莫昔芬工業化生產。[14,15]
參考文獻
1. Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th ed.),New York:Wiley-Interscience,ISBN 978-0-471-72091-1
2. Chapter 19: Carboxylic Acids. Organic Chemistry 4e Carey. mhhe.com
3. Shirley, D. A. (1954). "The Synthesis of Ketones from Acid Halides and Organometallic Compounds of Magnesium, Zinc, and Cadmium". Org. React. 8: 28-58.
4. Huryn, D. M. (1991). "Carbanions of Alkali and Alkaline Earth Cations: (ii) Selectivity of Carbonyl Addition Reactions". In Trost, B. M.; Fleming, I. (eds.). Comprehensive Organic Synthesis, Volume 1: Additions to C-X π-Bonds, Part 1. Elsevier Science. pp. 49-75. https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00002-0
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6. Grignard, V. (1900). "Sur quelques nouvelles combinaisons organométaliques du magnésium et leur application à des synthèses d'alcools et d'hydrocabures". Compt. Rend. 130: 1322-25.
7. IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook
8. Maruyama, K.; Katagiri, T. (1989). "Mechanism of the Grignard reaction". J. Phys. Org. Chem. 2 (3): 205–213. https://doi.org/10.1002/poc.610020303
9. Peltzer, Raphael Mathias; Gauss, Jürgen; Eisenstein, Odile; Cascella, Michele (February 12, 2020). "The Grignard Reaction-Unraveling a Chemical Puzzle". Journal of the American Chemical Society. 142 (6): 2984–2994. https://doi.org/10.1021/jacs.9b11829
10. "Grignard Reaction | The Merck Index Online". www.rsc.org. Retrieved April 23, 2023.
11. "Unit 12 Aldehydes, Ketones and Carboxylic Acids". Chemistry Part II Textbook for class XII. Vol. 2. India: National Council of Educational Research and Training. 2010. p. 355. ISBN 978-81-7450-716-7. Archived from the original on September 20, 2018. Retrieved March 9, 2019.
12. Arredondo, Juan D.; Li, Hongmei; Balsells, Jaume (2012). "Preparation of t-Butyl-3-Bromo-5-Formylbenzoate Through Selective Metal-Halogen Exchange Reactions". Organic Syntheses. 89: 460. https://doi.org/10.15227/orgsyn.089.0460
13. A.Fürstner, A. Leitner, G. Seidel (2004). "4-Nonylbenzoic Acid". Organic Syntheses. 81: 33–42.
14. Richey, Herman Glenn (2000). Grignard Reagents: New Developments. Wiley. ISBN 0471999083.
15. Jordan VC (1993). "Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer". Br J Pharmacol. 110 (2): 507–17. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x
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