背景

金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）被視為決定碳青霉烯抗生素抗藥性的主要因素。因此，尋找新的MBL抑制劑成為當(dāng)前的緊迫任務(wù)。近期，Andrei Baran教授及其團(tuán)隊(duì)在Org. Process Res. Dev雜志上發(fā)表了一篇文章，詳細(xì)介紹了MBL抑制劑“EBL-3183”的合成路徑，以及如何通過(guò)優(yōu)化合成工藝來(lái)提高產(chǎn)量和純度，以滿(mǎn)足臨床前研究的需要。

關(guān)于EBL-3183

EBL-3183作為一種新型的金屬-β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）抑制劑，能有效干擾MBL的活性，提升抗生素的治療效果。目前已進(jìn)入臨床前研究階段。

EBL-3183是含有吲哚羧酸（InC）支架的新型化合物，具備優(yōu)異的活性。盡管之前的候選化合物InC 1在體內(nèi)外展現(xiàn)出卓越的抑制活性，但在安全性方面表現(xiàn)欠佳。因此，研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向了類(lèi)似物InC 2的研究，這類(lèi)似物相較于InC 1在體內(nèi)顯示出更好的安全性，并且對(duì)碳青霉烯藥物也表現(xiàn)出良好的增效作用。

圖1. 吲哚羧酸金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 InC 1（EBL-2915）和 InC 2（EBL-3183）的結(jié)構(gòu)。

合成策略

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一項(xiàng)新的合成路線成功合成了候選化合物EBL-3183，并且已經(jīng)在公斤級(jí)規(guī)模上實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)。這一合成工藝是以吲哚-2-羧酸酯為起始原料，通過(guò)埃爾曼輔助方法和釕催化的立體選擇性還原引入手性。關(guān)鍵的螺環(huán)環(huán)丁烷基團(tuán)則是通過(guò)精巧地組裝環(huán)氧化物結(jié)構(gòu)單元而來(lái)，這種結(jié)構(gòu)單元能夠以非對(duì)映純形式獲得，從而為合成過(guò)程提供了便利。

圖 2. InC 2（EBL-3183）的藥物化學(xué)路線

在合成過(guò)程中，(S)-7的制備是至關(guān)重要的一步，需要極具選擇性的還原條件。通過(guò)選擇性更好的還原劑和催化條件，能夠有效地避免異構(gòu)體的分離問(wèn)題，同時(shí)提升產(chǎn)物的結(jié)晶性，進(jìn)而簡(jiǎn)化了后續(xù)的純化操作。此外，為了確保(S)-7的合成成功，必須嚴(yán)格把控鈦試劑的質(zhì)量，以防止雜質(zhì)的生成。

圖3. Ti(OEt)4促進(jìn)亞磺酰亞胺(S)-7a 的合成

實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物InC 2的大規(guī)模合成的關(guān)鍵之一是能夠可擴(kuò)展地實(shí)現(xiàn)立體選擇性，以制備關(guān)鍵的螺環(huán)并聯(lián)環(huán)丁烷-環(huán)氧化物trans-16。通過(guò)對(duì)易得的烯烴13進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，然后利用結(jié)晶和蒸餾分離目標(biāo)異構(gòu)體，成功地制備了環(huán)丁烷構(gòu)建塊trans-16'。這個(gè)過(guò)程采用了3個(gè)并行批次，平均產(chǎn)率為39%，得到了23克的trans-16'。

圖 4.替代環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)分子砌塊-氰基環(huán)氧化物反式-16'

制備中間體11'對(duì)于合成EBL-3183同樣至關(guān)重要。通過(guò)環(huán)化反應(yīng)可大量獲得中間體11'（單批次可達(dá)160克）。該過(guò)程采用Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)完成。

圖 5.分子砌塊反式-16′和中間體 11′的合成

另外，成功實(shí)施了腈還原步驟，確認(rèn)了11'作為備用C3類(lèi)似物合成的合適分子砌塊。通過(guò)pH控制沉淀法進(jìn)行可擴(kuò)展的精制，使得目標(biāo)化合物2（EBL-3183）的整體純度提高到95.3-95.5%的充分水平，滿(mǎn)足了臨床前研究對(duì)高純度的需求。

總結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，該合成路線是以吲哚3為起始物，經(jīng)過(guò)六個(gè)關(guān)鍵步驟制備了手性結(jié)構(gòu)分子砌塊9，總產(chǎn)率達(dá)到了47%。通過(guò)結(jié)晶和蒸餾的手段成功分離出目標(biāo)異構(gòu)體，制備了高度立體選擇性的環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)單元反式-16′。最終，通過(guò)五個(gè)步驟，總產(chǎn)率達(dá)到了29%，滿(mǎn)足了足夠規(guī)模和純度的要求，獲得了新型MBL抑制劑候選化合物（EBL-3183）。

參考文獻(xiàn)
1.Andrei Baran，Jevgenijs Kuzmins. et al. Optimized Synthesis of Indole Carboxylate Metallo-β-Lactamase Inhibitor EBL-3183. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 4, 692–706.  https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00002

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